原发性甲状旁腺功能亢进症的诊治

杨毓莹， 孙立昊， 刘建民

（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科 上海市内分泌代谢病研究所国家代谢性疾病临床医学研究中心（上海） 国家卫健委内分泌代谢病重点实验室上海市内分泌肿瘤重点实验室，上海 200025）

原发性甲状旁腺功能亢进（primary hyperparathyroidism，PHPT）是一种常见的内分泌疾病，由于甲状旁腺组织本身异常导致甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的不适当分泌，引起血清PTH 水平的不适当增高。甲状旁腺肿瘤是较常见的内分泌肿瘤之一。根据2022 年WHO 分类，甲状旁腺肿瘤分为甲状旁腺腺瘤、 不典型甲状旁腺肿瘤和甲状旁腺癌。 PHPT 的经典临床表现包括口渴、尿量增加、胃肠道症状（如便秘）、肾结石、骨质疏松和骨折等。 然而，越来越多国内外的研究表明，PHPT 的症状正在逐渐演变，无症状PHPT 患者的比例也在不断增加。近年，人们对PHPT 的发病机制、病理生理改变有了越来越多的新认识[1-2]， 针对PHPT 的病因、诊断和治疗提出了指导性的处理意见[3-5]。

临床表现

PHPT 可以在任何年龄段发病， 女性患病率约为男性的2 倍。 疾病的严重程度和病程长短会影响PHPT 的症状和器官受累情况。 典型的PHPT 症状包括高钙血症引起的多尿、口渴、脱水、急性肾损伤、肾结石，以及骨骼受累（骨痛、骨折、囊肿、棕色瘤），通常见于白蛋白校正血清钙浓度高于2.85 mmol/L 的患者。非典型的PHPT 表现主要涉及心血管系统、神经精神和认知方面，还可出现生殖系统功能的异常[6]。

PHPT 患者心血管疾病的发病率增加， 包括左心室肥大、卒中和高血压，可能与PHPT 患者的血管紧张素血浆水平升高有关。 因为PTH 受体和钙敏感受体（calcium-sensing receptor, CaSR）都在中枢神经系统中表达，PHPT 患者还会出现抑郁、焦虑、记忆力减退和注意力不集中等神经精神症状[7]，这种情况多见于严重高钙血症的患者。对PHPT 进行的焦虑抑郁量表评估发现，50%的患者出现状态性焦虑，60.5%的患者具有出现焦虑的特征，18.4%的患者出现轻度至重度抑郁症，进一步研究发现，血清骨钙素和皮质醇水平与PHPT 患者焦虑和抑郁症状的发展相关[8]。 研究还表明，PTH水平升高与体重减轻有关，PTH 可以促进白色脂肪棕色化，从而增加能量消耗[9]。

在过去50 年中， PHPT 的临床表现发生了很大变化，在世界许多国家， 已经从有症状的疾病逐渐演变为基本上无症状的疾病[1]。我国无症状PHPT 的比例已从2000—2009 年的18.3%增加到2010—2019 年的36.8%[10]。除了无症状患者比例逐渐增加外，PHPT 患者的症状也在逐渐减轻。 近20 年来，我国PHPT 患者出现经典症状如骨痛和骨折的情况已减少，且血清PTH 水平、白蛋白校正血钙、肿瘤大小、估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）和骨密度（bone mineral density, BMD）等疾病严重程度的指标也在减轻[10-11]。 无症状患者数量的增加主要是由于血电解质检测和颈部超声检查的普及。 值得注意的是，PHPT 症状减轻的现象最先出现在发达国家。 有研究表明，饥荒暴露与更严重的PHPT 临床表现相关， 而经历过饥荒的人群越来越少，这可能是我国PHPT 症状减轻的原因之一[10]。 因此，随着时间的推移，我国PHPT 的临床表现可能会继续减轻。

血钙正常的PHPT

血钙正常的PHPT（normocalcemic PHPT，NPHPT）是指血清PTH 在连续3～6 个月内高于参考范围， 而血清总钙和离子钙在参考范围内的情况。 强调计算白蛋白校正的血钙和测定离子钙是因为有4%～10%的PHPT 患者其血清总钙在参考范围内，但离子钙却高于参考范围，这些患者仍被归类为经典的PHPT。 除了这些指标，诊断NPHPT 还需要排除导致继发性甲状旁腺功能亢进的因素，包括：①维生素D 缺乏[25 羟维生素D（25OHD） ＜50 pmol/L（20 ng/mL）]，一些研究建议25OHD 水平应至少达到75 pmol/L（30 ng/mL），因为某些PHPT 患者25OHD 达到75 pmol/L 后会出现高钙血症，从而被诊断为经典的PHPT； ②肾功能不全 （eGFR＜60 mL/min）；③药物影响，如双膦酸盐、地舒单抗、锂剂、利尿剂、质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPI）和钠葡萄糖共转运体2 抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i）等；④钙摄入不足或吸收不良，如钙摄入量低、乳糜泻和胃旁路手术等；⑤高钙尿症（24 h 尿钙排泄量，女性＞250 mg 或男性＞300 mg）；⑥磷酸盐代谢紊乱[12]。

目前尚不清楚NPHPT 是经典PHPT 病程的起始阶段，还是PHPT 的一种惰性形式。 NPHPT 可能是由于靶器官对PTH 作用的抵抗所导致。此外，雌激素对于防止PTH 的骨吸收具有重要作用， 因此绝经后妇女雌激素缺乏可能会促进NPHPT 转化为经典PHPT。

有关NPHPT 的自然病程，有研究显示，在37 例患者中，有7 例（19%）在平均3 年内出现高钙血症。 在此随访期间，41%的患者出现了疾病进展的证据，包括高钙血症、新发高钙尿症、肾结石和（或）骨折[13]。在187 例有症状的NPHPT 患者队列中，19%的患者转变为高钙血症。 这些患者中的大多数（67%）在随访的头2 年内转变为高钙血症，6%在4 年后转为高钙血症[14]。对108 例NPHPT 患者的随访显示，在8 年后有随访数据的64 例中，只有13 例（0.6%）出现持续性甲状旁腺功能亢进症[15]。 也有来自小型队列的数据显示，许多患者可能不会发展为高钙血症。因此，NPHPT 的自然病程可保持原状、进展为高钙血症或自行缓解。

甲状旁腺癌

PHPT 主要由甲状旁腺腺瘤所致，占80%～85%，其次为甲状旁腺不典型腺瘤，占l5%～20%，甲状旁腺癌较为罕见，西方国家报道的比例不足1%， 我国甲状旁腺癌的比例为6%～7%，明显高于西方国家，但有随着时间推移下降的趋势[16-17]。 有文献报道，胶质细胞缺失基因2（glial cell missing 2，GCM2）突变与甲状旁腺癌发生风险增加相关[18]。与甲状旁腺腺瘤及不典型腺瘤相比， 甲状旁腺癌的临床特征常表现为中度至重度高钙血症[常超过3.5 mmol/L（14 mg/dL）或参考范围上限0.75～1 mmol/L（3～4 mg/dL）]以及更严重的肾脏和骨骼受累的症状和体征，其股骨颈和全髋的BMD 较良性病变患者更低[19]。 甲状旁腺癌患者的血清PTH 水平常超过参考范围上限的3～10 倍。 此外，甲状旁腺癌患者的颈部肿块较大。 因此，患者术前血钙大于3 mmol/L（12 mg/dL）且甲状旁腺病灶大于3 cm 或血清离子钙大于1.77 mmol/L 时，需要高度怀疑为甲状旁腺癌[20]。

对甲状旁腺癌发病机制的研究取得了一些新进展[21]。有研究报道一些长链非编码RNA （long noncoding RNA,lncRNA） 在甲状旁腺癌及甲状旁腺腺瘤组织标本中的表达存在明显差异， 可能为甲状旁腺癌的诊断提供一定的价值[22]。对甲状旁腺腺瘤和腺癌的单细胞测序结果显示， 成纤维细胞和内皮细胞间的相互作用可能是促成甲状旁腺癌的重要因素[23]。

全面的术前检查可为术前鉴别甲状旁腺癌与甲状旁腺良性病变提供可能。 手术方式与甲状旁腺癌患者的预后密切相关， 对于第一次手术未行甲状腺及甲状旁腺全切术的甲状旁腺癌患者， 及时进一步手术可能使患者获得治愈的机会。 早期诊断和手术对于降低甲状旁腺癌患者的死亡率至关重要。

诊断

一、定性诊断

PHPT 的定性诊断主要依靠实验室检查，即在高钙血症状态下，血清全段PTH 水平升高或不受抑制。在日常临床实践中，白蛋白校正血钙的最小有意义变化，即不是由于检测的变异性引起的实际变化，约为0.25 mmol/L[24]。 此外，研究发现生命早期的饥荒暴露与成年后血钙水平升高有关，尤其是女性[25]，提示这部分人群应注意筛查血钙升高相关的疾病，并且今后随着营养状况的改变，血钙和白蛋白校正血钙的参考范围可能会继续改变。 由于血钙水平在不同人种、性别、营养状态的人群间存在差异，因此可能需要在不同的人群中分别建立血钙的参考范围。

由于PHPT 的生化和症状减轻，因此对于疾病的早期识别非常重要。 高钙抑制试验能早期发现合并维生素D 不足的轻度PHPT。 血钙＞2.43 mmol/L， 高钙抑制试验120 min PTH-抑制率（inhibition rate，IR）＜73%提示为PHPT。 也有研究提出，单次服用60 mg 西那卡塞（cinacalcet）后60 min 血清PTH＞8 ng/L 提示为PHPT。

二、定位检查

颈部超声、99mTc-甲氧基异丁基异腈 （sestamibi, MIBI）单光子发射计算机断层扫描 （single-photon emission computed tomography, SPECT）/计算机断层扫描（99mTc-MIBI SPECT/CT）和颈部CT 常规用于PHPT 的术前定位。 然而，临床中常遇到影像学假阴性的情况。 一项研究分析了3 种影像学检查方法对甲状旁腺病灶术前定位的敏感性， 发现99mTc-MIBI SPECT/CT 灵敏度最高，达到91.1%。当甲状旁腺病灶长度≤1.3 cm 时，颈部超声的敏感性明显下降，而甲状旁腺病灶≤1.3 cm 或血清PTH≤252 ng/L 时，99mTc-MIBI SPECT/CT 的敏感性下降。99mTc-MIBI SPECT/CT 在定位增生病变方面效果较差。 颈部超声联合99mTc-MIBI SPECT/CT 可有效提高甲状旁腺病灶术前定位准确率达96.2%（92.7%～98.1%）[26]。

与良性甲状旁腺病灶相比， 甲状旁腺癌的99mTc-MIBI 滞留指数（retention index，RI）更高，当甲状旁腺病灶的RI 峰值＞-19%时，应强烈怀疑甲状旁腺癌[27]。

治疗

PHPT 的治疗主要方式是手术切除异常的甲状旁腺组织， 手术适应证包括： ①有症状的PHPT； ②对无症状的PHPT， 手术指征为：A. 血钙超过正常上限0.25 mmol/L （1 mg/dL）；B. 骨骼受累，如腰椎X 片显示骨折或任何部位的BMD T 值＜-2.5；C. 肾脏受累，eGFR 或肌酐清除率＜60 mL/min 或X 线或超声检查显示有肾结石，或尿钙排泄增加（女性超过250 mg/d、 男性超过300 mg/d）；D. 年龄小于50 岁；E. 即使上述指征都没满足，如果没有手术反指征，而且患者和医师都同意的情况下，可以手术。

手术方法主要有选择性甲状旁腺切除术和甲状旁腺探查术2 种。 选择性甲状旁腺切除术适用于术前通过影像学或核医学方法明确定位的异常甲状旁腺组织。 对于符合手术指征、但术前定位不明确的患者是否手术，国内尚存有争议[28-29]。我们认为经过充分医患沟通后，对这类患者建议行甲状旁腺探查术[28]。甲状旁腺探查术是指在术中对所有甲状旁腺进行探查，并切除所有异常的甲状旁腺组织，保留部分正常的甲状旁腺组织。 选择性甲状旁腺切除术相比甲状旁腺探查术具有创伤小、手术时间短、并发症少、住院时间短等优点，但需要有经验丰富的外科医师和对病灶的明确定位。

对于不符合手术指征的PHPT 患者，可以药物治疗或随访[11]。在随访过程中，如果患者出现病情进展，符合上述手术指征，也应手术。

药物治疗主要包括扩容、双膦酸盐、降钙素和拟钙剂等。速尿能促进尿钙排泄，但会影响血电解质和容量，如果需要使用，一定在充分扩容后使用。 双膦酸盐的主要作用是抑制骨吸收，降低血钙水平，改善BMD，但不能降低PTH 水平。降钙素能抑制骨吸收，虽然起效快，但有脱逸现象。 拟钙剂是一类模拟钙离子作用而抑制PTH 分泌的药物， 目前常用的拟钙剂有西那卡塞。 西那卡塞可以降低血清PTH 和钙水平，改善高钙血症相关的临床表现，但不能改善BMD 及肾结石。 对于难治性或复发性高钙血症，如甲状旁腺癌或对双膦酸盐效果不佳的患者可用地舒单抗[30]。但要注意该药治疗的国内适应证[31]。

对于PHPT 患者是否应该补充钙和维生素D 一直存有争议。 钙摄入不足和低水平的维生素D 都会促进PTH的分泌， 目前认为PHPT 患者可以谨慎补充钙和维生素D，并监测血钙、尿钙水平，同时使血清25OHD 水平达到75 pmol/L（30 ng/mL）。