肿瘤相关静脉血栓栓塞症的人群特征分析

邹海 李方方 张忠伟 朱彪

肿瘤作为全球致死率最高的一类疾病,对人类公共卫生安全造成了极大的负担[1]。伴随各种肿瘤治疗方案的规范化、循证化及治疗药物的多样化、个性化,肿瘤患者的整体生存期已经得到明显延长[2]。但随之而来的是各种肿瘤相关并发症逐渐增加,静脉血栓栓塞症(VTE)则是其中极为致命的一种[3-4]。据统计,肿瘤相关静脉血栓栓塞(CAVT)的发病率为4%～20%[5]。CAVT的风险是非肿瘤患者的5～15倍[6]。因此发现CAVT人群特征,及早发现高危人群并进行个性化治疗有利于减少CAVT的发生,延长肿瘤患者生存期,提高其生命质量。

对象与方法

1.对象:纳入2017年1月～2021年1月在我院诊断为肿瘤的CAVT患者674例。排除因外伤骨折导致VTE的患者。本研究经我院伦理委员会审核批准,所有患者均知情同意。

2.方法:收集所有患者一般资料(年龄、性别、身高、BMI)、肿瘤学特征(原发肿瘤的位置、病理类型)、静脉血栓栓塞部位、相关治疗情况(肿瘤治疗、抗凝治疗)。肿瘤的诊断依据患者影像学检查结果及病理结果,VTE的诊断依据深静脉血管彩色超声、肺动脉CT血管造影(CTA)检查结果。

3.统计学方法:计量资料以M(P25,P75)表示,计数资料以例数和百分比表示。

结 果

1.CAVT患者临床特征:674例CAVT患者以女性为主[566例(83.98%);男性108例(16.02%)],年龄20～91岁,平均年龄59(50,67)岁,平均BMI 23.0(21.0,26.0)kg/m2。绝大多数患者(623例,92.43%)为原发肿瘤疾病,其中卵巢癌(49.85%,336例)、消化道肿瘤(20.77%,140例)、乳腺癌(11.13%,75例)、肺癌(8.46%,57例)和泌尿系统肿瘤(2.67%,18例)占CAVT患者前5位,其他依次为软组织肿瘤(2.37%,16例)、淋巴系统肿瘤(1.78%,12例)、皮肤系统肿瘤(1.34%,9例)、骨骼系统肿瘤(0.89%,6例)、内分泌系统肿瘤(0.45%,3例)、中枢神经系统肿瘤(0.30%,2例)。而CAVT患者以下肢深静脉血栓(45.85%,309例)与肺栓塞(33.53%,226例)发病率最高,其他依次为上肢深静脉血栓(8.61%,58例)、浅静脉血栓栓塞(7.12%,48例)、肌间静脉血栓(4.90%,33例)。

2.CAVT消化道肿瘤患者的肿瘤类型及病理类型:在140例消化道肿瘤患者中,结肠癌(37%,52例)、胰腺癌(25%,35例)和胃癌(20%,28例)占比最高,其他依次为肝癌(11%,15例)、食管癌(6%,8例)、阑尾癌(1%,2例)。病理学上大部分CAVT患者都是低分化腺癌(79%,533例),其他依次为低分化鳞状细胞癌(15%,101例)、肉瘤(3%,20例)和其他类型(3%,20例)。不同消化道肿瘤的病理学特征不同,除了食管癌多以鳞状细胞癌为主(88%,7例)外,其余消化系统肿瘤多以腺癌为主。

3.CAVT患者肿瘤治疗及抗凝治疗情况:发生VTE前,多数肿瘤患者已接受手术治疗(57.57%,388例);接受化疗281例(41.69%,包括1次及以上),其中193例(28.64%)接受2次及以上化疗;接受放疗(6.53%,44例)和免疫治疗(1.19%,8例)比例则相对较低。61例(9.05%)患者发生VTE前采用皮下注射低分子肝素预防性抗凝治疗,确诊后所有患者均采用药物抗凝治疗,其中583例(86.50%)采用皮下注射低分子肝素,91例(13.50%)采用口服利伐沙班。

讨 论

静脉血栓形成的三要素即血管壁受损、血流淤滞、高凝状态[7]。Trousseau通过病例提出深静脉栓塞为肿瘤的一种临床表现(Trousseau综合征),开启了肿瘤与血栓形成关系的探究[8]。肿瘤通过引起炎症抑制纤溶活性,进而促进血栓形成[9]。VTE在不同类型肿瘤间的发生率存在差异[10],本研究结果显示,发生VTE患者中大部分为卵巢癌,占所有肿瘤类型的49.85%。消化系统CAVT风险较高,胰腺来源患者占消化道CAVT患者的25%。研究显示VTE发生风险与其肿瘤部位、临床分期、BMI、化疗相关[11-12]。在我国,肺癌的发病率位居恶性肿瘤首位,本研究中肺癌发生VTE的发病率(8.46%)低于既往文献报道发生率(10.4%)[13]。肿瘤病理方面,79%的CAVT由低分化腺癌引起,低分化鳞状细胞癌占15%,这可能与肿瘤病理类型的高发情况及病理类型促进血栓形成相关。

肿瘤不同治疗方案包括手术治疗、化疗、放疗、免疫治疗及联合治疗等,会影响患者凝血功能,CAVT患者中接受手术与非手术治疗情况基本一致,在接受化疗患者中,接受2次及以上次数化疗较接受初次化疗患者发生VTE比例增高,接受放疗(6.53%)、免疫治疗(1.20%)患者在CAVT患者中比例不高,与既往研究一致,已接受肿瘤治疗患者发生VTE比例不高[14],可能和抗肿瘤治疗有效从而减少血栓形成相关,治疗方式导致VTE的机制目前认为可能与血管变化有关,认为其可能与减少内源性抗凝物质、增加促凝物质(如组织因子)的产生、激活内皮细胞、内皮细胞毒性及激活血小板相关[15]。

针对CAVT的预防,不同专业学会之间存在差异。美国临床肿瘤协会不建议门诊肿瘤患者抗凝治疗,但围手术期患者和住院治疗患者在无禁忌证时应使用预防性抗凝治疗[15]。美国血液学会与此相似,建议在预防血栓时考虑药物与机械预防相结合[16]。本研究中预防性抗凝治疗患者比例较低,需强化肿瘤专科医生静脉血栓相关知识的普及。在预防性抗凝治疗中,选择低分子肝素,主要是出于用药安全性的考虑及参考指南的推荐,对于CAVT患者,低分子肝素长期治疗效果更佳[17]。在VTE治疗方面,采用低分子肝素治疗患者比例最高,对不存在消化道出血风险患者采用口服利伐沙班治疗。在CAVT预防及治疗方面涉及了多学科的临床合作,尽管目前国内针对肿瘤患者VTE防治的循证医学证据尚处于研究阶段,但在本研究中所作的探索和尝试将进一步为后续前瞻性研究作铺垫。

本研究存在局限性,如不同科室的治疗差异导致患者群体不同、缺乏出院后VTE事件的随访及需要更大样本或多中心临床研究验证,因此还需要更多临床研究通过分析CAVT患者人群特征来预测CAVT发生的可能并提供收益最大化治疗,以减少CAVT的发生并延长肿瘤患者生存时间。