ALT正常的HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎病毒感染者的抗病毒治疗

宋琦睿 连江山 黄建荣

乙型肝炎病毒(HBV)感染是罹患原发性肝细胞癌(HCC)最主要的高危因素[1],我国83.77%的原发性HCC都与HBV感染相关,HBV感染者HCC发生风险是未感染者的25～37倍[2]。HBV感染也是肝硬化的主要原因,约77%的肝硬化患者是由HBV感染所致[3]。抗病毒治疗能够最大限度地降低肝硬化和HCC的发生率[4-5]。据Polaris国际流行病学合作组织推算,2016年我国一般人群HBV表面抗原(HBsAg)流行率为6.1%,慢性HBV感染者约为8 600万例[6];虽然我国HBV人群感染率高,但是诊断率和治疗率仅分别为22%和15%[7]。

HBV DNA阳性感染者既往多以ALT是否异常作为启动抗病毒治疗的主要指标[8]。近来越来越多的研究结果显示,即使在ALT正常的情况下,约50%的患者存在组织学炎症(≥G2或≥F2),ALT水平与肝脏病理学显著炎症坏死(≥G2)和纤维化(≥F2)相关[9-12]。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》[3](简称2022版指南)扩大了抗病毒治疗的适应证,对于血清HBV DNA阳性者,无论其ALT水平高低,只要年龄>30岁就建议启动抗病毒治疗。2022版指南从扩大治疗范围、提高治疗覆盖率的角度出发,建议降低ALT治疗阈值,以进一步减少相关的肝脏炎症、纤维化、肝硬化、HCC及肝病相关死亡率。国际多部指南将ALT治疗阈值定为男性30 U/L、女性19 U/L以上[13-15],但该ALT治疗阈值是否适用于我国慢性乙型肝炎(CHB)感染者尚待进一步证实。

2022版指南扩大了CHB抗病毒治疗适应证,但是对于年龄<30岁、ALT<正常值(男性<50 U/L、女性<40 U/L)、无肝硬化HCC家族史且无肝外表现的慢性HBV感染者是否需要启动抗病毒治疗尚无一致意见。ALT正常的慢性HBV感染者抗病毒疗效,特别是HBV e抗原(HBeAg)阳性的患者低病毒血症的发生率、长期抗病毒治疗耐药的发生率、安全性及远期肝硬化、HCC发生率等方面还需更多循证依据的支持。

一、指南对ALT正常的慢性HBV感染者抗病毒治疗适应证的建议

亚太肝病学分会2015年《乙型肝炎管理临床实践指南》推荐将40 U/L作为ALT的正常值上限,当HBV DNA高水平(HBeAg阳性时HBV DNA>20 000 IU/ml或HBeAg阴性时HBV DNA>2 000 IU/ml)且ALT正常,如非侵入性检查结果提示有显著纤维化(Fibroscan测定肝脏硬度>8 kPa),尤其是年龄>35岁、或有HCC、或有肝硬化家族史的患者应进行肝活组织检查。如活组织检查结果显示中至重度炎症或显著纤维化时应考虑启动抗病毒治疗。对于HBV DNA<2 000 IU/ml的HBeAg阴性患者且ALT正常,如非侵入性检测结果提示显著肝纤维化、尤其是年龄>35岁、或有HCC、或有肝硬化家族史时应当考虑肝活组织检查;如肝活组织检查结果显示中度至重度炎症或显著纤维化时应考虑治疗[16]。

欧洲肝病学会(EASL)2017年《乙肝病毒感染管理临床实践指南》推荐将40 U/L作为ALT的正常值上限,当HBV DNA>2 000 IU/ml(无论HBeAg阳性或者阴性)且ALT正常时,只要肝脏组织病理结果提示中度及以上的炎症或纤维化均建议启动抗病毒治疗;ALT持续正常,HBV DNA高水平(≥20 000 IU/ml)的HBeAg阳性慢性HBV感染者,如其年龄>30岁,不管肝脏组织学损伤严重程度如何,均建议启动抗病毒治疗;对有HCC或肝硬化家族史、肝外表现的HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染者,即使不符合典型的治疗指征,也可启动抗病毒治疗[17]。

2018年《美国肝病学会(AASLD)乙肝指南》分别将35 U/L和25 U/L作为男性和女性ALT正常值上限。AASLD 2018年指南提出,对ALT正常、HBeAg阳性且HBV DNA>1 000 000 IU/ml、肝活组织检查结果提示显著炎症坏死或纤维化的40岁以上成人,应进行抗病毒治疗[18]。

我国2022版指南[3]推荐,HBV DNA阳性患者(HBV DNA>20 IU/ml),ALT正常且符合以下情况之一,建议采用抗病毒治疗:(1)有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史;(2)年龄>30岁;(3)无创指标或肝组织学检查结果提示肝脏存在明显炎症(G≥2)或纤维化(F≥2);(4)有HBV相关肝外表现(如HBV相关性肾小球肾炎等)。

开始抗病毒治疗时ALT的推荐阈值在国际不同指南中有所不同。目前观点大多建议降低ALT治疗阈值,包括我国2022年发布的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》[19]在内的多部国际指南及专家共识均将男性30 U/L、女性19 U/L作为启动抗病毒治疗的ALT阈值。但目前ALT治疗阈值仍缺乏国内患者的临床证据。2022版指南[3]对进一步下调ALT治疗阈值的必要性和观点在正文中有所解释说明,但未写入推荐意见。未来国内需要更多研究来明确ALT的最佳治疗阈值,以期使更多慢性HBV感染者受益[20]。

二、ALT正常的慢性HBV感染者需要启动抗病毒治疗的原因

越来越多的数据表明,HBeAg阳性或阴性的HBV感染者,在ALT正常的情况下,也存在较高比例的炎症和纤维化发生率。杨兰等[21]一项入组了406例的研究结果发现,在ALT正常慢性HBV感染者中36.45%存在中度以上的肝脏炎症损害,37.93%存在中度以上的肝纤维化,研究对象中需要治疗者[G≥2和(或)S≥2]为49.51%。Ren等[22]入组了347例ALT正常的慢性HBV感染者,通过肝穿刺组织病理学检查发现,中度以上肝脏炎症和纤维化[≥G2和(或)≥F2]的总体比例为50.1%。Gong等[23]回顾了300例ALT正常(40 U/ml)或ALT轻度升高(1～2×ULN)的初治慢性HBV感染者,均接受了肝活检,其中HBeAg阳性177例、HBeAg阴性123例。HBeAg阳性和阴性患者分别有42.9%和52.8%发现了显著的组织学异常。Jiang等[24]回顾性分析了1 299例ALT正常、HBV DNA阳性(HBV DNA>30 IU/ml)、未接受抗病毒治疗的慢性HBV感染者的肝脏组织病理结果,发现30.28%的患者存在中度以上肝脏炎症和纤维化。Wang等[25]分析了102例HBeAg阴性未接受抗病毒治疗的慢性HBV感染者的肝脏组织病理结果,发现75.5%有0～1级炎症,77.5%有0～1级纤维化,38.2%有中度以上的肝脏炎症和纤维化[G≥2和(或)S≥2]。Duan等[26]的研究发现ALT高正常组(20 IU/ml

有研究表明,HBV DNA水平越高,HCC的发生风险越高。我国台湾的一项前瞻性队列研究结果显示,在CHB患者中,无论ALT水平和HBeAg状态如何,HCC风险随着基线血清HBV DNA水平增加而增加[29]。而且慢性HBV感染者HCC的发生风险会随着年龄的增长而增加,年龄>30岁人群的HCC及慢性肝病患者死亡的风险明显升高[30]。抗病毒治疗已被多项临床研究证明可降低CHB的肝脏相关远期事件发生率,包括肝硬化、终末期肝病(ESLD)、HCC,而不论ALT水平如何;在一项针对3 665例无肝硬化CHB患者的队列研究中,ALT<2 ULN或≥2 ULN的两组患者接受抗病毒治疗并在综合调整背景风险后,HCC发病率均显著降低,且两组患者HCC发病率降低程度并无显著差异[31]。Zhou等[32]发现,持续核苷(酸)类似物(NAs)治疗有利于降低HBeAg阴性、ALT正常的CHB患者,尤其是HBV DNA≥2 000 IU/ml的CHB患者肝硬化和HCC的风险。在中位时间为54个月的随访中,与未行抗病毒治疗组相比,持续治疗组患者发生肝结节和肝硬化的风险分别降低了76%和89%;与停止治疗组相比,分别降低了77%和95%。持续治疗组患者没有发生HCC,其余两组各有1例HCC发生。

三、ALT正常的HBV感染者的抗病毒治疗疗效和安全性

1.ALT正常HBeAg阳性慢性HBV感染的抗病毒治疗

针对处于免疫耐受期(即ALT正常、HBeAg阳性)的慢性HBV感染者,既往不推荐治疗的原因是由于随访时间短,48周的病毒学应答率(VR)不理想[33-35]。现有的临床研究表明,NAs和干扰素(IFN)抗病毒治疗对免疫耐受期的慢性HBV感染者总体安全有效。国内一项针对HBeAg阳性CHB伴ALT≤2 ULN患者的研究表明,NAs[恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)、富马酸丙酚替诺福韦(TAF)]单药治疗治疗96周后,84.3%获得VR,26.5%获得血清HBeAg清除,20.6%实现HBeAg血清学转化,无患者出现HBsAg转阴。治疗48周和96周后观察可见,ALT、HBV DNA和HBsAg水平与基线相比均有显著降低。并且ALT正常组和轻度升高组的HBV DNA下降水平比较无显著差异。同时发现在20例肝脏硬度值为F3期或F4期的患者中有15例降低至F0～F2期[36]。Gao等[37]的研究进一步证明了长期口服NAs单药抗病毒治疗对免疫耐受期CHB患者有良好的病毒学反应,对低病毒载量组治疗4周时VR高于90%,12周时甚至高达100%。Wu等[38]的一项研究入组了57例ALT持续正常病理存在抗病毒指征的慢性HBV感染者,接受ETV治疗随访78周并接受了第二次肝脏活检,其中有38例(66.7%)HBV DNA转阴(HBV DNA<20 IU/ml);29例基线时为HBeAg阳性的患者中有12例(41.4%)达到HBeAg转阴,3例(10.3%)达到HBeAg血清学转换;57例患者中有25例(43.9%)达到了组织学显著改善;此外,57例ALT正常的患者与140例ALT升高的患者抗病毒治疗疗效比较无显著差异(P>0.1)。

IFN单药治疗对这部分成人患者的疗效在国内仍然缺乏强有力的临床证据,但多项来自国内外在免疫耐受期儿童抗病毒治疗的研究结果显示,采用不同抗病毒治疗手段,包括单药拉米夫定口服、拉米夫定联合IFN序贯疗法,22.0%～32.6%发生HBeAg血清学转换,17.0%～21.7% HBsAg消失,随访至少1年后未复发[39-40]。

联合抗病毒治疗也可作为ALT正常HBeAg阳性慢性HBV感染者的治疗选择。我国的一项临床研究结果显示TDF联合替比夫定可迅速降低病毒载量,治疗第12周时,联合组和TDF单药治疗组患者HBV DNA低于检测限的比例分别为90.0%和67.2%;第48周达到了96.6%和85.2%。且在第48周时,两组患者血清学转化率分别为8.3%和3.3%。两组患者均未发生耐药或病毒学突破[41]。

2.ALT正常HBeAg阴性慢性HBV感染的抗病毒治疗

越来越多的证据支持HBeAg阴性CHB患者发生严重肝脏疾病和HCC的风险高于HBeAg阳性CHB患者[42]。目前,HBsAg与HBV DNA载量和ALT的定量结合可帮助区分HBeAg阴性慢性HBV感染者的活动性和非活动性阶段,HBV DNA≤2 000 IU/ml、HBsAg<1 000 IU/ml的患者年肝炎复发率为1.1%。HBV DNA<2 000 IU/ml而HBsAg>1 000 IU/ml的患者肝炎复发风险是前者的1.5倍[43]。因此,推荐对这部分患者进行更加密切的监测,及早开始抗病毒治疗。

HBeAg阴性的慢性HBV感染者往往病毒载量较低,抗病毒治疗VR较高。Wei等[44]的研究证实,在研究的96周期间,ALT正常的患者可达到与轻度ALT升高患者相似的VR,ALT正常组在12周至96周的完全VR从50.00%上升至93.19%,并且接受抗病毒治疗的ALT正常和轻度升高的患者VR与报道的HBeAg阴性、ALT超过正常值两倍的患者相当;且抗病毒治疗后两组患者肝脏硬度均得到了明显改善。

虽然HBeAg阴性的慢性HBV感染者HBsAg往往比较低,但是NAs治疗HBsAg的清除率仍然非常低。接受NAs治疗的HBeAg阴性患者在改用IFN治疗后更有可能获得HBsAg清除。Cao等[45]的一项前瞻性队列研究纳入了144例HBeAg阴性的慢性HBV感染者,分为治疗组102例[接受聚乙二醇(PEG)-IFN-α单药或与阿德福韦酯联合治疗]和观察组42例(不接受任何治疗,随访观察)。治疗组48周时HBsAg清除率均为29.8%,96周时分别上升至44.7%和38.3%。观察组在48周和96周时HBsAg清除率均为2.4%,没有患者发生HBsAg血清学转换。另一项研究用NAs或PEG-IFN-α治疗101例ALT正常或轻度升高的HBeAg阴性患者,病理评估符合治疗标准;治疗48周后,NAs组患者的VR为95.51%,PEG-IFN-α组VR为100%,但组间比较差异无统计学意义;两组患者HBsAg平均值分别降低0.176 log 10 IU/ml和0.816 log 10 IU/ml(P<0.001)。IFN治疗组HBsAg下降幅度显著高于NAs治疗组[46]。

组织学改善方面,抗病毒效果也非常显著。Tseng等[47]的随机双盲研究纳入42例ALT持续正常但肝脏组织学有改变的CHB患者,包括26例(61.9%)HBeAg阴性患者;22例随机接受ETV治疗,20例接受相同剂量的安慰剂治疗;52周后,ETV组患者的VR为76.2%,而安慰剂组中没有患者达到VR。这表明对慢性HBV感染且ALT正常的患者进行抗病毒治疗可取得良好效果,且并不逊色于ALT升高的患者。

3.ALT正常的HBV感染者抗病毒治疗的安全性

目前指南推荐的口服抗病毒药物主要为ETV、TDF、TAF和艾米替诺福韦(TMF),与早期的NAs拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定相比,这些药物具有更加有效的抗病毒活性和较低的病毒耐药风险[48]。TDF作为指南推荐的一线药物,存在潜在骨骼和肾脏的安全性风险[49]。一项Meta分析结果显示,TDF和ETV在CHB患者治疗时,均有肾功能影响,但对估算的肾小球滤过率(eGFR)、血肌酐、血磷酸盐的影响无显著性差异。TDF和ETV治疗CHB患者的肾脏损伤有相似性,但TDF无论用于eGFR>90 ml·min-1·(1.73 m2)-1还是慢性肾脏病2期的患者,均使其eGFR低于基线水平,而ETV用于慢性肾脏病2期患者时,eGFR则比基线水平升高[50]。

在长期抗病毒治疗过程中,低病毒血症也是需要关注的问题,特别是对于HBeAg阳性的慢性HBV感染者,往往病毒载量高,易导致低病毒血症的发生。在一项双盲研究中,ALT正常的HBeAg阳性慢性感染者分别接受TDF+安慰剂或TDF+恩曲他滨抗病毒治疗192周。TDF+安慰剂组中55%患者和TDF+恩曲他滨组中76%患者的HBV DNA水平<69 IU/ml,说明TDF单药治疗组仍有约50%患者存在低病毒血症,但是这部分患者没有发现有病毒耐药的情况[51]。

4.慢性HBV感染者的抗病毒治疗终点

基于目前的治疗药物,乙型肝炎完全治愈短期内无法实现。2019年EASL-AASLD“HBV治疗终点会议协议”推荐将功能性治愈作为HBV治疗的目标和终点。功能性治愈是指在完成有限疗程治疗后,血清中HBV DNA、HBsAg转阴,伴或不伴有HBV表面抗体的产生。功能性治愈是治疗终止的临床终点,也是目前临床开发的多种药物的目标[52]。

功能性治愈与肝脏炎症反应和HCC风险的进一步降低相关,HCC的发生风险和个体经历HBV感染自发清除相当;这种状态易于临床评估,临床结局将产生较大改善、疾病复发率低,且一旦实现可不需进一步抗病毒治疗。在这种状态下,共价闭合环状DNA仍以非常少量或转录失活状态存在于肝脏中,整合HBV DNA仍然存在,因此在免疫被抑制或不被抑制的情况下有可能自发发生HBV再激活,所以即使抗病毒治疗实现了功能性治愈,仍然需要定期监测[53]。

四、总结与展望

积极的抗病毒治疗通过抑制病毒复制可显著减缓HBV感染者的疾病进展,降低肝硬化和HCC的发生风险。从目前多数小样本临床研究结果来看,即使在ALT正常的情况下,HBeAg阳性或阴性CHB患者的抗病毒治疗均能有效抑制HBV复制,显著改善肝纤维化,降低远期肝硬化、HCC发生率,使患者受益。两项来自韩国的成本-效果分析发现,与HBV感染者延迟治疗直至进展到活动性肝炎期治疗相比,在免疫耐受期开始抗病毒治疗更具成本效益,降低了药物成本并减少了劳动力损失,个人临床获益和国家卫生保健预算均有积极贡献[54-55]。但对于ALT正常的HBeAg阳性及阴性HBV感染者选择NAs单药口服、PEG-IFN-α注射或联合治疗的疗效和安全性,目前尚缺乏多中心、大样本的临床证据,特别是对于年龄<30岁的人群,仍需要进一步研究。