近年来,多项研究表明,免疫检查点抑制剂(ICIs)对多数晚期肿瘤患者具有良好的疗效,然而其激活了人体的免疫系统,可能攻击人体正常组织器官导致相应的免疫毒性,如免疫相关性肺炎。信迪利单抗是我国自主原研的程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂,临床广泛应用于晚期肿瘤患者的治疗。在中国临床肿瘤学会(CSCO)指南中,信迪利单抗已被推荐用于治疗不可切除或转移性且驱动基因阴性的非小细胞肺癌[1]。本文通过对1例肺腺癌患者使用信迪利单抗导致免疫相关性肺炎的病例进行分析,讨论信迪利单抗免疫治疗的药学监护和免疫相关性肺炎的防治。
患者,男,年龄90岁,身高157cm,体质量44 kg。2021年4月患者因胸痛入院,经检查确诊为右肺腺癌。因患者年龄大未予任何抗肿瘤治疗。2021年5月入住本院,因家属考虑患者年龄较大,拒绝再次穿刺活检,仅行基因检测,结果提示:未见突变。与患者家属沟通后,家属要求仅行免疫治疗,于6月17日、7月9日、7月30日、8月24日给予单药信迪利单抗注射液200 mg[信达生物制药(苏州)有限公司生产]治疗,耐受可,疾病评价为稳定。既往病史:患者既往有“高血压”病史,血压最高达160/90 mmHg,长期服用“氨氯地平5 mg,每天1次”,血压可控制在120/70 mmHg左右;近2年未规律服用降压药物。患者9月13日入院,主诉精神欠佳,发热,昨日夜间最高体温:38.9 ℃,咳嗽,咯白色黏痰。否认其他病史及药物、食物过敏史。查体:T 37.0 ℃,P 105 次/min,R 21 次/min,BP 128/64 mmHg,体力状况评分0分,疼痛数字评分法2分,体表面积1.41 m2。听诊:双肺可闻及大量湿啰音及少量干啰音。实验室检查:白细胞计数(WBC)9.13×109/L,中性粒细胞计数(NEUT)7.38×109/L,C反应蛋白(CRP)41.13 mg/L,降钙素原(PCT)0.093 ng/ml。9月14日胸腹部CT检查提示(与前片2021年8月20日对比):右肺下叶团状占位较前相仿,伴阻塞性肺炎、肺不张大致同前;双侧胸腔积液较前稍增多。入院诊断:(1)右肺恶性肿瘤(腺癌);(2)双肺继发性恶性肿瘤;(3)慢性支气管炎;(4)肺气肿;(5)原发性高血压2级(很高危组);(6)前列腺增生;(7)痛风。经验性给予莫西沙星注射液抗感染治疗,同时给予布地奈德混悬液和异丙托溴铵混悬液雾化吸入。患者发热,临时加用复方氨林巴比妥退热。
9月18日,患者诉夜间出现胸闷、心悸、气促,无发热、胸痛等症状,稍活动喘息症状明显;查体:肢端及口唇发绀,双肺呼吸音粗,右肺呼吸音较前减低,左肺细湿啰音较前增多。实验室检查:WBC 4.90×109/L,NEUT占比90.80%,CRP 187.32mg/L,PCT 0.248 ng/ml。B型利钠肽(BNP)1 690.0 pg/ml,二氧化碳结合力17.9 mmol/L。患者心功能不全,给予吸氧、利尿及维持水电解质平衡,同时控制输液量减轻容量负荷。9月19日,痰培养检出白色假丝酵母菌和新乌尔不动杆菌,调整抗生素为氟康唑颗粒、莫西沙星抗感染治疗,患者喘息,加用多索茶碱片平喘等对症治疗。
9月24日患者仍感胸闷、喘息,夜间鼻导管吸氧8 L/min,血氧饱和度<84%,换面罩吸氧,血氧饱和度约92%。9月24日胸部CT提示(与前片2021年9月14日对比):新发双肺野多发斑片状、大片状密度增高影,考虑感染性病变。结合患者实验室检查、影像学资料及临床表现,目前患者呼吸困难、喘息,考虑重症肺炎。调整抗生素为美罗培南(1 g静脉注射,每8小时1次)控制感染。
9月26日患者喘息、胸闷、心悸、气促症状加重,端坐呼吸,无法平卧,阵发性呼吸困难,面罩吸氧15 L/min,血氧饱和度约88%。血气分析提示:pH 7.42,血氧分压59 mmHg,血二氧化碳分压29 mmHg。实验室检查:WBC 16.35×109/L,NEUT 14.58×109/L,红细胞计数(RBC)4.10×1012/L,血红蛋白(Hb)120 g/L,血小板计数(PLT)329×109/L,CRP 230.32 mg/L,PCT 0.957 ng/ml。结合患者实验室检查及临床表现、体征,患者病情较前加重,感染指标明显上升,出现反复阵发性呼吸困难,结合两次痰培养,考虑合并真菌感染,予以调整为氟康唑氯化钠注射液抗真菌治疗,患者喘息,增加注射用甲泼尼龙(80 mg静脉滴注,每天1次)抗炎治疗。
9月29日患者憋喘症状好转。实验室检查:WBC 11.45×109/L,NEUT 9.98×109/L,RBC 4.04×1012/L,Hb 116 g/L,CRP 38.59 mg/L。结合患者激素治疗72 h后症状明显改善,考虑免疫性肺炎可能性较大,且合并感染性肺炎。继续予以激素抑制免疫反应,辅以吸氧、纠正水电解质紊乱等对症支持治疗。9月27日送检痰培养报嗜麦芽窄食单胞菌,停用美罗培南。
10月2日胸部CT(与前片2021年9月24日对比):原双肺野多发斑片状、大片状密度增高影及磨玻璃影较前有所吸收、密度减低。结合患者影像学复查,目前病情好转,激素治疗1周后减量20%,10月3日甲泼尼龙减量为60 mg。
10月8日胸部CT(与前片2021年10月2日对比):原双肺野多发斑片状、大片状密度增高影及磨玻璃影,与前片对比左肺上叶炎性病灶稍减少。10月8日甲泼尼龙减量为40 mg。
10月13日患者好转出院,因患者年龄大,建议停免疫治疗。出院后改口服泼尼松片20 mg,每天1次,每周减量5 mg,疗程4~6周。
2.1 不良反应关联性评价 本例患者为老年男性患者,年龄较大,未行化疗和靶向治疗,仅使用信迪利单抗单药免疫治疗,使用4个周期后出现胸闷、喘息、呼吸困难等症状,胸部CT显示双肺炎性改变,根据国家药品不良反应监测中心药品不良反应关联性评价标准[2]:(1)患者使用信迪利单抗的用药时间与肺炎发生时间符合时间相关性;查阅信迪利单抗药品说明书中发生免疫相关性肺炎的中位时间为144.5 d,本研究中使用PD-1治疗的患者,肺炎发生的中位时间约为2.8 d。(2)信迪利单抗说明书中也明确提到免疫介导性肺炎这一不良反应,且在相关文献中也有描述,属于已知的不良反应类型。(3)患者出现胸闷、喘息、呼吸困难等症状,经抗感染治疗后未好转,加用糖皮质激素治疗后症状明显好转。(4)患者停用信迪利单抗后未再次使用该药。(5)患者使用信迪利单抗治疗期间未使用其他抗肿瘤药物治疗,且肿瘤疾病评价为稳定。通过以上分析该患者使用信迪利单抗致免疫相关性肺炎的关联性评价判断为“很可能”。
2.2 免疫相关性肺炎的发生机制 免疫检查点存在于T细胞和其他免疫细胞表面,通过消除抗原呈递细胞对T细胞激活的制动来激活机体自身免疫功能达到抗肿瘤的目的。然而,在杀伤肿瘤细胞的同时,这些药物也可能促进T细胞对自身抗原的攻击,导致其他器官组织的免疫损伤[3]。目前免疫相关性肺炎的发生机制尚不明确,有研究报道,其与ICIs引起的免疫失调有关[3-4]。首先,不良事件的发生可能与针对肿瘤细胞和正常组织共有抗原的T细胞活性增加有关。有学者研究报道,免疫性肺炎患者的肺或支气管肺泡灌洗样本具有显著增多的淋巴细胞。肺间质巨噬细胞和肺泡细胞高表达排斥性导向分子b(RGMb),RGMb在免疫性肺炎发生中起关键作用,PD-1和RGMb均为PD-L2的配体,PD-1抑制剂阻断PD-1与PD-L2的结合,导致RGMb与PD-L2结合增多,肺局部T细胞大量增加,T细胞损害肺间质上皮细胞,从而导致炎性反应的发生[4]。其次,预先存在的自身抗体水平升高可能与不良事件的发生有关,最近研究表明,患者预先存在类风湿因子、抗核抗体、抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺过氧化物酶抗体,可能促使肺癌患者发生免疫相关性不良反应[5]。另外,还有研究报道,炎性细胞因子水平的升高与不良事件的发生有关。Naqash等[6]发表的病例报告,表明免疫性肺炎的发生可能与C反应蛋白和白介素-6相对于基线水平的升高有关,且细胞因子可能与不良事件的严重程度有关[6-7]。这3种机制可能是免疫相关性肺炎发展的基础,但仍需要进一步研究和验证以了解这些机制。
2.3 免疫相关性肺炎的临床表现及危险因素 免疫相关性肺炎的临床表现是非特异性的,主要临床症状包括:呼吸困难、咳嗽、发热或胸痛,偶尔会发生缺氧,甚至快速恶化导致呼吸衰竭,但也有少部分患者无任何临床症状,仅有影像学异常,表现为磨玻璃结节影、斑片结节浸润影、实变或非特异性间质性肺炎样改变[8]。
一项研究表明,病情严重、既往有胸部放疗史或先前存在有肺部疾病(间质性肺病和肺纤维化)的患者可能增加免疫相关肺毒性的发生率[9]。此外,其他潜在危险因素包括既往或当前吸烟、年龄超过70岁、ECOG评分≥2分、使用PD-1抑制剂治疗(PD-1抑制剂的发生率相比PD-L1抑制剂较高)和组织学类型(鳞状非小细胞肺癌的发生率较高)[10-11]。本例患者年龄较大,既往有肺气肿、慢性支气管炎病史,使用PD-1抑制剂信迪利单抗抗肿瘤治疗,这些危险因素均可能增加患者发生免疫相关性肺炎的风险。
2.4 免疫相关性肺炎的治疗原则 目前多数指南推荐使用糖皮质激素治疗,其作用机制主要抑制T淋巴细胞和巨噬细胞,而ICIs产生不良反应的前提是T细胞免疫的异常激活[11]。根据CSCO等相关指南对免疫相关性不良事件进行分级治疗,对于诊断明确的免疫性肺炎患者,1级无需住院,不推荐使用糖皮质激素或免疫抑制剂,可继续行免疫治疗;2级也无需住院,可口服泼尼松0.5~1 mg·kg-1·d-1,暂停使用ICIs;3级需全身使用糖皮质激素,口服泼尼松或静脉使用甲泼尼龙1~2 mg·kg-1·d-1,停用ICIs,是否恢复免疫治疗须考虑患者的风险/获益比;4级需静脉使用甲泼尼龙1~2 mg·kg-1·d-1,酌情行肺通气治疗;连续使用3 d,若临床症状改善,逐渐减量至1 mg·kg-1·d-1维持,后逐步减量,6周左右减量至停药,且永久停用ICIs[12-13]。
参考CSCO指南中常见不良事件评价标准[12],该患者诊断为3级免疫相关性肺炎,给予甲泼尼龙80 mg静脉滴注,每天1次,同时给予抗感染治疗,激素使用1周后减量20%,给予甲泼尼龙60 mg,之后缓慢减量,患者症状明显好转,胸部CT也提示炎性渗出明显吸收,提示糖皮质激素治疗有效。出院后改口服泼尼松片,剂量每周减量5 mg,连服4~6周,遵医嘱复查,结合患者自身因素,权衡利弊后,建议患者停用免疫治疗,仅对症支持治疗。
综上所述,目前对于驱动基因阴性Ⅳ的期非鳞非小细胞肺癌患者,一线治疗标准为化疗或免疫联合双药化疗或免疫单药治疗。此外,应了解免疫相关不良反应的发病特点、临床表现、影像学特征及治疗原则,尤其对于有危险因素的患者,需要密切监护患者用药情况,及时处理,以降低药物风险,改善患者预后。
利益冲突:所有作者声明无利益冲突。