产妇哺乳期合理用药方案与用药风险评估

李爱

母乳喂养对婴幼儿成长发育的益处已被众所周知,药物会不同程度地转运到乳汁中,鉴于新生儿体质量较轻,其肝肾功能尚未发育成熟,对药物的消除能力较差,容易在其体内出现蓄积,加之婴幼儿对药物的敏感度更高,因此,有必要强化对哺乳期用药安全的重视程度。虽然大多数药物的转运量较低,仅有少量药物转运到乳汁后可达到对婴幼儿有临床意义的剂量,大部分不会对婴幼儿产生危害,但需要注意的是婴幼儿每天有较大的吸乳量,一般会在500 ml以上,乳汁中的药物浓度相对较高,部分药物治疗指数较低,而哺乳期用药过多可能会导致婴幼儿出现毒性效应或治疗效应,对其身体健康产生影响。因此,在哺乳期女性的乳汁转运的基础上进行用药风险评估,制定哺乳期女性合理用药方案,对保证母婴安全具有重要意义。

1 药物乳汁转运的药代动力学特点

1.1 药物进入乳汁机制 (1)乳房的双向性,乳房具有双向性,进去的成分也可出去。乳汁中含量高的药物成分完成一定时间的交换后,其含量几乎检测不到[1]。因此在母体血浆中药物含量最低时喂养婴幼儿,会显著降低药物的消极影响。(2)被动扩散占主要作用,驱动力源于产妇血浆与乳汁房室两者间的平衡。(3)药物成分须经由双层脂质膜到达乳汁,产后前3 d小细胞间隙较大,大多数药物、母体免疫球蛋白等能进入乳汁,1周后间隙关闭,药物及其他物质减少(初乳期间药物转运的绝对量仍很低,因为最初几天每天总泌乳量通常<30～100 ml)。(4)多数情况下,母体血药浓度是转运药物成分到乳汁中最重要的决定性因素,药物进出乳汁的过程反映了母体血浆药物浓度的变化[2]。

1.2 影响药物进入乳汁的因素 (1)脂溶性：脂溶性越强的药物越容易进入乳汁,如地西泮脂溶性较强,可分布到乳汁。(2)蛋白结合率：蛋白结合率偏低的药物更容易通过生物膜向乳汁中转运,而结合率越高的药物进入乳汁的量越少,如华法林、非甾体类抗炎药等。(3)分子量：<200的小分子药物能穿透细胞壁小孔,更易进入到母体乳汁,而随着分子量变大其进入难度也随之增加[3]。(4)药物解离常数：乳汁是弱酸性(乳汁pH值6.8,血浆pH值7.4),具有较高解离常数的药物常具有较高的乳药、血药比,应选解离常数小的药物。红霉素等碱性药物更易在乳汁里分布,而青霉素G、磺胺类等酸性药物则不易进入乳汁[4]。(5)达峰时间：应避免在药物达峰浓度时哺乳,宜选用达峰时间短的药物。(6)半衰期：首先选择半衰期更短的治疗药物,半衰期短的药物从母体消除时间短[5]。

1.3 其他动力学因素 (1)婴幼儿对药物口服生物利用度是最重要的因素。婴幼儿摄取乳汁后须经机体的胃肠道才能吸收,因受胃蛋白酶和胃酸的影响,部分药物在婴幼儿胃环境中很不稳定,吸收很差,以至于婴幼儿很难摄取到有临床意义的剂量,如氨基糖苷类抗生素、奥美拉唑、肝素及胰岛素等大分子肽类物质;(2)许多药物进入肝脏被消除(首过效应),并且可能不会到达血浆房室发挥药效;(3)关注药物对婴幼儿胃肠道产生的不良影响,如腹泻、便秘甚至偶发的综合征(例如假膜性结肠炎)[6]。

2 哺乳期用药风险评估

2.1 婴幼儿剂量换算 相对婴幼儿剂量(RID)是常用于评估风险的方法之一。RID%=(经乳汁吸收的剂量/婴幼儿体质量)/(母体的剂量/母体的体质量)×100%。当RID%<10%,大多数药物可安全使用,绝大多数药物的RID%<1%[7];用RID%评估婴幼儿用药风险时,对早产和新生儿应谨慎;建议患抑郁症哺乳期女性服用抗抑郁药时,需做风险评估。药物乳汁/血浆(M/P)指母体乳汁的药物浓度与母体血浆药物浓度的比值[8]。药物转运至母体乳汁中的含量取决于母体血浆房室的药物浓度。即便是M/P高而母亲血药浓度低,药物转运至乳汁的量仍很少,因此只能粗略比较,不能用于风险比较。

2.2 婴幼儿评估 询问婴幼儿有关信息,通常指婴幼儿的年龄、发育状况和稳定性。(1)婴幼儿的年龄：药物潜在的消极影响随年龄降低而升高,其影响的严重程度与婴幼儿肾脏、肝脏的实际发育状况存在关联,因而药物对新生儿产生的潜在消极影响会明显高于年长儿[9];(2)婴幼儿稳定性：胃肠功能差者用药风险增加;(3)尽量使用儿童批准药物,通常用药风险较低;(4)剂量与年龄：大龄、成熟婴幼儿代谢和清除更容易;(5)避免使用改变乳汁分泌的药物。

2.3 乳药浓度评估

2.3.1 高效液相色谱法(HPLC)：HPLC以分离效能为主,在测试乳药浓度中严格应用HPLC并与替硝唑等药物结合可进一步测定,测试克林霉素药物浓度较重要,在开展流动性测试实验的过程中,借助流动相为45 mmol/ml磷酸二氢钾(KH2PO4)水溶液∶乙腈=87∶13,内标选用氯喹检,检测人乳重羟氯喹的含量;内标选用氯唑沙宗,乙腈-0.05 mol/L的KH2PO4水溶液(26.5∶73.5)作为流动相,对母乳中拉莫三嗪的浓度进行检测[10]。

2.3.2 液相色谱—质谱连用技术：应用质谱技术检测者需完全掌握技术要求重点,而技术具有十分高的选择性,分析相对性能够开展结构组织信息、分子的相对质量及高灵敏度的分析,并且在测试的过程中要明确溶液属性。

2.3.3 超高效液相色谱串联质谱法：在进行相对性检测的过程中,主要检测项目是化合物,需深入加以分析,在检测中根据生物分子、有机分子的分离要求,要对HPLC检测要求加以进一步确认。在对差异化蛋白结合率进行分析时,测定已知药物参数十分重要,能够推算乳汁药物总浓度。在临床实践应用过程中,血药浓度在进行药物评价及指导治疗方案中的重要性得以确认,在检测乳汁药物浓度中,可借助更精准的检测方案,在现阶段精确医学时代,是测定乳药浓度的重点所在[11]。在实际检测过程中,能用于母乳喂养的婴幼儿及智力检测中,合理化测定同实际要求相符。

2.4 经乳汁转运对婴幼儿产生较大影响的药物

2.4.1 抗甲状腺药：统计资料证实,哺乳期女性在服用20 μCi放射性碘后,有高达27%的比例会转至乳汁,婴幼儿吸食后会抑制其甲状腺功能[12]。服用溴化物会导致婴儿出现嗜睡、皮疹等不良现象,服硫脲嘧啶后,乳汁浓度高于血药浓度4～11倍时会导致婴幼儿粒性白细胞缺乏及甲状腺肿,每天服用他巴唑30 mg后,婴幼儿血浆药物浓度会升高至30～100 ng/ml,会严重影响婴儿甲状腺功能。

2.4.2 抗生素：静脉滴注红霉素时,与血药浓度相比乳汁中浓度高4～5倍,会导致婴幼儿出现腹泻症状,因此建议用药后先暂时停止哺乳。四环素类抗生素对骨发育会产生潜在损伤,故哺乳期应慎用[13]。喹诺酮类抗生素会引起婴幼儿关节病变,且该类药物有光毒性,经过紫外线照射后易引起皮肤病变,因此,要尽量避免服用。异烟肼服用后会引起婴幼儿肝中毒,因此哺乳期禁用该药物。部分婴幼儿对药物有很高的敏感性,即便是药物浓度降低也可能会诱发毒性反应。若哺乳期服用维生素K、磺胺类药物、萘啶酸、喃妥因,先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的婴幼儿大概率会导致溶血性贫血,低剂量磺胺药能将血浆蛋白结合的胆红素置换出来,因此,可能引起婴幼儿核黄疸,需多加注意[14]。

2.4.3 维生素：缺乏维生素B1会减少辅助酶或某些代谢酶数量,其活性也会有所降低,出现代谢碳水化合物障碍及未完全氧化的中间产物,如乙酰醋酸、乳酸、丙酮酸及甲基乙二醛等。该类中间产物大量集聚在乳汁,婴幼儿进食过多会引起中毒反应甚至突然性死亡,因此,需及时补充足量维生素B1,以充分氧化有毒的中间代谢物,使其变成无害产物[15]。

2.4.4 中枢神经系统抑制药：地西泮及去甲安定易转运至乳汁,虽浓度相对较低,仍会导致婴幼儿发生倦睡,利眠宁片易进入乳汁,婴幼儿吸乳后会长时间在其体内蓄积。哺乳期女性长时间服用氯硝西泮、阿普唑仑、咪哒唑仑等会不利于婴幼儿神经系统发育,会出现体质量下降、嗜睡等不良反应,故应避免应用。服用氟西汀会引起婴幼儿睡眠不安、烦躁、呕吐等不良情况,故哺乳期慎用。盐酸多塞平片易转运至乳汁中,并且其乳汁浓度与血清浓度接近,会引起婴幼儿全身无力、面色苍白甚至呼吸困难,故应慎用[16]。服用甲丙氨酯后,乳汁中浓度较血浓度高出3倍,会引起婴幼儿中毒,故禁用。在婴幼儿体内锂剂会达到较高浓度,导致其全身青紫、低体温,因此应禁用锂剂。通常巴比妥类催眠药服用后不会对婴幼儿产生影响,但癫痫期哺乳期女性每天服用苯巴比妥、苯妥英钠各400 mg,会导致婴幼儿发生全身淤斑、高铁血红蛋白症,并出现虚脱嗜睡等不良症状,故应避免长时间服用。哺乳期女性服用扑痫酮片、溴化物会引起婴幼儿皮疹、嗜睡等不良反应,服用非氨酯会引起急性肝功能衰竭、再生障碍性贫血等,故哺乳期应慎用[17]。

2.4.5 心血管系统用药：哺乳期女性长时间服用降胆宁、消胆胺等降胆固醇药物,会对母体吸收脂溶性维生素产生不利影响,间接引起婴幼儿脂溶性维生素缺乏。因此,哺乳期女性长时间用药时需补充适量脂溶性维生素。阿替洛尔属弱碱性药物,在乳汁中易蓄积,当乳汁浓度超过血浓度4倍,并在婴幼儿体内检测到阿替洛尔活性代谢物,会引起低体温、发绀、心动过缓等,故哺乳期应禁用[18]。

2.4.6 抗肿瘤药物：哺乳期女性服用顺铂、白消安、阿霉素、更生霉素、甲氨蝶呤、羟基脲、环磷酰胺等抗肿瘤药物,会导致婴幼儿出现中性粒细胞减少症、免疫力低下、生长抑制,严重者可出现致癌作用,故应禁用。

2.4.7 抗组胺药物：哺乳期女性服用溴苯吡胺会导致婴幼儿哭闹不止、易怒、睡眠不安等,哺乳停止后症状逐渐缓解;单剂口服氯雷他定后,婴幼儿通过乳汁摄取的药量占母体约0.46%,会引起婴幼儿烦躁、倦睡、拒食、高声啼哭、颈部僵硬等;服用赛庚啶会导致血清催乳素水平下降,对乳汁分泌会产生抑制作用,若长时间服用苯海拉明、赛庚啶、氯苯苄嗪等抗组胺药物,可提升婴幼儿对该类药物敏感性,因此,应避免长时间服用该类药物。

2.4.8 其他：哺乳期女性服用麦角制剂治疗偏头痛,会导致婴幼儿发生惊厥、心悸、呕吐、腹泻,因此需限制服用。一般认为成瘾性镇痛药在乳汁中含量很低,但因乳汁属偏酸性物质,吗啡易进入,加之婴幼儿对吗啡敏感,因此应禁用吗啡。服用常规剂量避孕药不会对婴幼儿产生不良影响,但用量过大会引起男婴女性型乳房、女婴阴道过度增生。动物实验证实,甘西洛韦、法昔洛韦等会蓄积在乳汁中,对婴幼儿有潜在致癌作用,建议哺乳期慎用。

3 哺乳期安全用药原则

(1)是否有必要用药：产后不可随意乱服药物,解痉止痛药如阿托品等可抑制乳汁分泌而造成不足。选择恰当的药物：选用疗效理想、具有更短半衰期、不良反应小和剂量恰当的药物,尽可能选用不能分泌或较少分泌进入乳汁的药物。(2)哺乳期用药尽量选择单一成分：避免复合制剂,禁用缓控制剂[19]。(3)用药方式选择：选择对乳汁影响最小的,外用>口服>静脉。(4)不可滥用中药：部分中药成分会进入母体乳汁,或者具有回奶效果,如炒麦芽、大黄、薄荷等药物。(5)用药时机选择：喂奶时规避血药浓度最高时段,最好在完成一次喂养后或新生儿长睡眠时再服药,尽量将后续哺乳时间推迟,最低标准是间隔4 h,以便更多的药物被母体代谢和排泄。禁用药物暂停哺乳。药物代谢动力学理论指出,血药浓度在药物5个半衰期后会降低到峰值3%左右。(6)用药安全等级：哺乳期合理用药在国内比较常用的是儿科学教授Hale的L分级。L1和L2级别的药物一般认为不影响继续母乳喂养。(7)密切观察婴儿的反应：如服用青霉素后注意婴儿是否出现皮疹,服用克林霉素后是否出现腹泻等。

4 产妇哺乳期合理用药建议

4.1 抗菌类药物 (1)青霉素类：通常毒性相对更小,安全性也较好,是FDA中B类药,可治疗哺乳期感染,常用药是青霉素G、氨苄西林、美洛西林、哌拉西林等;(2)头孢菌素类：药物成分可渗透进胎盘中,具有较高安全性,为FDA中B类药,常用于哺乳期抗菌治疗。头孢唑林、头孢噻肟钠、头孢氨苄、头孢克肟、头孢呋辛、头孢曲松钠、头孢哌酮钠等是常用药;(3)氨基糖甙类：为FDA中C、D类药,对新生儿肾脏、第八对脑神经可能会产生损伤,为妊娠期禁用药物,主要有链霉素、庆大霉素、卡那霉素等;(4)大环内酯类：多为FDA中B类药,对新生儿无致畸作用,红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等为常用药物,对支原体、衣原体感染或青霉素过敏者均可适用;(5)四环素类：多为FDA中D类药,主要有四环素、土霉素、米诺环素,其荧光物质能聚集在骨骼组织或牙釉质中,进而对新生儿发育成长产生影响,为哺乳期禁用药物;(6)酰胺醇类：为FDA中C类药,氯霉素可经由乳屏障对骨髓产生抑制效果,有可能会引起“灰婴综合征”,是哺乳期禁用药物;(7)喹诺酮类：为FDA中C类药,主要有吡哌酸、氟哌酸、氧氟沙星、司帕沙星、环丙沙星等药物,在软骨与骨之间存在较强的亲和力,可对动物能造成不可逆的关节病,对新生儿软骨正常发育会产生一定影响,为哺乳期禁用药物;(8)磺胺类：为FDA中C类药,经动物实验表明,对婴崽可能存在致畸风险,但目前未有关于婴幼儿的研究报道[20]。哺乳期用药会降低婴幼儿血小板指数,存在导致溶血性贫血的可能,同时还会对白蛋白与胆红素的结合产生竞争性抑制效果,进而引起高胆红素血症,为哺乳期禁用药物;(9)其他类：磷霉素、林可霉素、克林霉素均为FDA中B类药,能够选择性使用,万古霉素为FDA中C类药,在哺乳期禁用。

4.2 抗病毒类药物 (1)在FDA中,三氮唑核苷为X类药,经动物实验证实,该药物有显著的致畸效果,为哺乳期禁用药物;(2)在FDA中,无环鸟苷为B类药,可对DNA合成产生抑制作用,可治疗疱疹病毒感染;(3)在FDA中,更昔洛伟为C类药,需慎重用药。

4.3 抗结核、镇静和催眠药物 (1)已经明确乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼等抗结核药物对新生儿畸形发育不会产生必然的影响;(2)安定镇静剂为FDA中D类药,该药物的代谢产物积聚会导致新生儿高胆红素血症,哺乳期治疗中需慎重用药;(3)巴比妥类药物为FDA中D类药,经动物实验证实该药物具有一定致畸性,存在引发新生儿肝脑缺如、四肢畸形的可能,为哺乳期禁用药物;(4)哌替啶为FDA中D类药,对呼吸有轻度抑制作用,治疗中需慎重用药。

4.4 解热镇痛类 (1)阿司匹林可经由乳汁进入新生儿体内,高剂量有严重的致畸风险;(2)对乙酰氨基酚在哺乳期有较高的用药安全性;(3)布洛芬、吲哚美辛虽无致畸风险,但可引起胎儿动脉收缩,为妊娠期禁用药物,但哺乳期治疗中可用。

4.5 降压类药物 (1)硫酸镁：具有较高的用药安全性,但高剂量会导致新生儿肌张力降低,出现呼吸抑制;(2)硝苯地平：经动物实验证实具有较高致畸风险,属哺乳期禁用药物;(3)拉贝洛尔：不存在致畸风险,口服用药不会对新生儿生长发育产生消极影响;(4)酚妥拉明：无致畸风险,哺乳期可用[21]。

5 结 语

药物对哺乳期女性的影响如同双刃剑,一方面可治疗母体的疾病,另一方面又担心对婴儿的潜在影响。因此,临床药师需参考药物乳汁转运的代谢动力学特点、哺乳期药物的风险等级等,查询相关文献指南推荐,遵循哺乳期安全用药原则,对哺乳期女性的处方开展审核工作,使哺乳期女性用药更安全。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。