华法林联用多种活血类中成药致脑出血患者1例

王欣欣

脑出血是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血,其发病率占急性脑血管病的20%～30%。脑出血主要与脑血管病变有关,但药物因素也易引发脑出血,如抗凝、抗血小板聚集或溶栓药物、交感神经兴奋药物、活血类中药等的使用不恰当,其中口服抗凝药相关性脑出血占自发性脑出血的10%～12%。现将临床药师于福建省立医院进修期间(2019年9月—2020年9月)参与治疗的华法林联用多种活血类中成药致脑出血患者1例的病例资料进行分析、总结,为今后临床药师开展相关药学工作提供参考。

1 患者资料

患者,女,68岁,主因“反复头晕10年、加重1年”于2020年3月30日入院。既往高血压病史10余年,规律口服苯磺酸氨氯地平片5 mg,每天1次。入院前3年行右髂静脉支架置入术,术后规律口服华法林钠片3.6 mg,每晚1次,不规律监测国际标准化比值(INR)1.5～2.3。患者近1年头痛、头晕反复发作,血压120～135/70～85 mmHg。入院查体：BP 127/70 mmHg,P 80 次/min,神经系统病理征阴性,全身皮肤、黏膜、肌肉、关节无出血点及瘀斑。神清语利,额纹对称,肢体检查未见异常,感觉无缺失,脑神经无异常。入院辅助检查：凝血酶原时间17.8 s(参考范围9.9～12.9 s),INR 1.57,D-二聚体0.15 mg/L,血小板计数237×109/L,其他各项血液指标均正常。

治疗经过：入院当天,予苯磺酸氨氯地平片5 mg 1次;晚间予华法林钠片3.6 mg 1次。次日查尿常规显示隐血(红细胞)微量,颅脑MRI+MRA回报：右侧脑枕叶白质区异常信号,较前(2019年12月4日旧片)新增。初步诊断为小出血灶,遂停华法林钠片。询问患者近2周详细用药史如下：苯磺酸氨氯地平片5 mg,每天1次;华法林钠片3.6 mg,每晚1次;脑安片2片,每天2次;灯盏生脉胶囊2粒,每天3次。4月1日,24 h动态血压均值105/59 mmHg。故调整苯磺酸氨氯地平片为2.5 mg,每天1次。4月4日复查凝血酶原时间10.5 s,INR 1.05。颅脑SWI+MRV示右侧额叶、右侧脑室后角旁及左侧外囊区小出血灶。右下肢动脉+深静脉彩超示右下肢动脉内中膜增厚,右下肢深静脉未见明显异常。4月10日,患者头痛、头晕症状较前改善,血压稳定在110～130/65～80 mmHg,要求出院。鉴于患者头晕明显改善,病情稳定,准予出院,嘱患者出院后2～3周后复查,后期据恢复情况及INR值,调整华法林用量。

2 讨 论

2.1 患者发生脑出血的危险因素 该患者行下肢静脉支架术后,需终身抗凝,相关指南推荐使用华法林控制INR 2.0～3.0。而患者术后规律服用华法林,不规律监测INR 1.5～2.3,并未超过华法林安全治疗窗。《中国脑出血诊治指南2019》对脑出血原因按SMASH-U病因分型分为：血管结构性损伤、药物、淀粉样脑血管病、系统性疾病、高血压和未知原因。患者近期由于头痛头晕反复发作,自行在华法林基础上加用了2种中成药,2周后出现了脑出血情况。患者长期血压控制达标,血压波动于120～135/70～85 mmHg,入院查颅脑CT及颅脑SWI+MRV未发现有脑血管性病变,因此基本可排除高血压及脑血管性病变引起的脑出血。由于华法林和活血类中成药同服,因此优先考虑为药物相关性脑出血。

华法林相关性颅内出血(WICH)是与口服华法林相关的最严重并发症。考虑患者存在凝血功能异常情况,凝血酶原时间较正常人显著延长,在患者发病后即使第一时间根据出血情况进行积极地止血治疗,仍然存在血肿继续增大的风险。根据文献报道,服用华法林患者的脑出血风险可增加7～10倍[1-2]。参考既往WICH患者的临床数据,大部分WICH患者发作时INR处于2.0～3.5,基本达到抗凝治疗水平。然而该患者入院当天测得INR值1.57,未达华法林治疗静脉血栓栓塞的治疗窗(INR 2.0～3.0),却出现了严重出血事件[3-5]。张喆等[6]一项关于600名使用华法林患者的抗凝现状分析显示同时联合1种及以上中成药的患者比例达到了51.39%,提示华法林和中成药联用的情况是普遍存在的。Fang等[7]一项对于170例非瓣膜性心房颤动患者服用华法林致脑出血的研究表明INR<2.0的脑出血风险并不低于INR 2.0～3.0者。朱琳等[8]对399例住院患者服用华法林的抗凝治疗现状调查发现出血并发症患者INR<2.0的占比为30.77%。结合本病例,患者用药过程中的颅内出血风险不仅与INR有关,患者自身的潜在疾病及是否存在多药联用行为,均有增加WICH发病风险的可能性,完全依赖INR评估患者的WICH风险,具有一定的局限性。

2.2 患者脑出血与华法林联用多种活血类中成药治疗的关联性评价 经追问患者详细用药史,患者告知近2周内服用过苯磺酸氨氯地平片、华法林钠片、脑安片、灯盏生脉胶囊等4种药品。因抗凝治疗需要,本例患者长期服用华法林,剂量标准为“3.6 mg,每晚1次”,近2周因出现头晕症状,自行加用2种活血类中成药(灯盏生脉胶囊、脑安片)。(1)从时间上看,加服活血类中成药与WICH的发生具有时间相关性;(2)从药理层面分析,活血类中成药通常具有活血、化瘀等多种功效;而华法林最常见的不良反应为出血,其中1%分类为严重(包括颅内出血、腹膜后出血致住院或输血),本例患者的反应符合药物已知不良反应类型;(3)本病例在发生脑出血后随即停用华法林,嘱患者2～3周后复查颅脑CT,目前无法明确获悉其脑出血症状是否明显减轻,故停药是否可使反应减轻,仍有待进一步观察;(4)目前未再次使用活血类中成药;(5)患者血压120～135/70～85 mmHg,目前血肿无继续增大迹象,根据停药后的各项检查结果,未发现相关脑血管病因,可基本排除疾病所致脑出血。故本病例脑出血与入院前华法林联合多种活血类中成药治疗的关联性评价为“可能”。

2.3 该患者INR未达标却发生脑出血的可能机理 (1)华法林是维生素K拮抗剂,在体内通过拮抗维生素K而发挥抗凝作用;(2)华法林说明书中记载中草药可增加华法林效果：如银杏、当归等;而人参、贯叶连翘等可降低华法林作用。脑安片,功效活血化瘀,组方中含有当归、红花等组分,李秋宇等[9]研究发现,提取自红花的红花黄色素A对盲肠结扎穿孔模型诱导的大鼠的凝血功能有一定的功效,可改善凝血功能,并降低炎性反应。灯盏生脉胶囊,功效活血健脑,用于缺血性心脑血管疾病,组方中含有灯盏细辛、人参、五味子、麦冬。Lin等[10]一项对于高脂血症大鼠的研究显示单用人参皂苷时不会改变INR值,但当人参皂苷与华法林联合用药2～3周后INR值明显下降,可降低华法林的INR值,表明人参长期与华法林联合用药可降低华法林的INR值。该研究的体外和体内结果表明,华法林与人参存在严重相互作用。本病例中华法林与活血类中药的共同叠加使用,使抗凝作用增强,而人参与华法林相互作用导致INR值下降,这可能是导致患者INR值未达标但凝血作用增强而引发脑出血的原因。

临床工作中,常用INR值来评价华法林的抗凝效果,然而当华法林联用其他药物时,其他药物自身具备的功效,以及各种药物之间的相互作用,可能导致实际抗凝效果出现明显变化。因此,完全依赖INR对患者的抗凝治疗效果进行评价的策略并不可靠,INR的达标情况不足以作为评估患者WICH风险的金标准。考虑患者自身基础疾病、药物合用情况对WICH风险的影响,后续选用华法林进行抗凝治疗时需充分考虑患者的颅内出血风险,强调个体化用药。结合本病例的诊治过程与既往临床数据反馈的信息,临床上华法林与中成药的联合应用并不少见,但各类中成药与华法林的相互作用,以及由此引起的WICH风险尚未引起足够重视,相关监测工作的开展也未能取得预期成效。胡曦丹等[11]指出,应避免华法林与活血化瘀中成药联用,若必须合用,可仅选用1种中成药。杨昭毅等[12]认为,中成药对华法林的抗凝效果有一定的影响,在用药过程中需关注药品之间的相互作用。因此,作为临床药师,在日常问诊时应详尽,除西药外,应格外关注有无中药或中成药与华法林联合使用,以降低出血风险。同时,积极探讨WICH患者术后重启抗凝的方法,通过基因指导等策略,提高用药过程的安全性,尽快实现INR达标[13]。

综上所述,在此次治疗中,临床药师全程参与了患者的药学监护,为患者进行了华法林用药教育,提高患者用药安全性及依从性,提醒患者就诊时应告知医师所有同服药物,以了解是否存在不合理用药现象。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。