化疗致周围神经病变患者症状管理循证方案的构建

汪洋 陆箴琦 张晓菊 张伟伟 许晨

(复旦大学附属肿瘤医院护理部 复旦大学上海医学院肿瘤学系,上海 200032)

化疗致周围神经病变(chemotherapy induced peripheral neuropathy,CIPN)是一种和化疗相关的常见、剂量限制性的不良反应[1]。据报道[2],这些药物引起周围神经毒性的发生率可高达30%～40%。它可以损伤患者的感觉神经、运动神经以及自主神经,容易造成患者烫伤或冻伤、影响患者步态和平衡感[3],导致跌倒[4];影响患者社交功能,造成心理痛苦。一项关于日本结直肠癌患者对持续化疗引起周围神经病变的情绪反应的质性研究中指出患者的恐惧、无助、沮丧和其他不舒服的感觉占所有情绪反应的72.5%[5],这些负性情绪可能反映了对CIPN患者缺乏有效的干预。迄今为止,已有大量的原始研究对肿瘤患者的CIPN进行了有效的预防或治疗,也有CIPN预防、治疗和护理干预相关的系统评价。美国临床肿瘤学会(ASCO)发布了CIPN预防和管理指南,澳大利亚JBI 循证卫生保健中心也发表了关于化疗神经毒性管理的证据总结。这些为成人肿瘤患者CIPN的循证管理实践奠定了基础。“症状管理理论(symptom management theory,SMT)”是一个演绎的、以过程为中心的模型[6],本研究基于症状管理理论,借鉴国外成人肿瘤患者化疗致周围神经病变预防、治疗和管理的相关指南和系统评价,结合我国该领域管理研究的现状,构建成人肿瘤患者化疗致周围神经病变症状管理循证实践方案。

1 资料与方法

1.1确立循证问题根据PIPOST原则确定循证问题。P:使用致周围神经病变化疗药物的成人肿瘤患者;I:症状评估、药物和非药物预防和治疗手段、健康教育、随访;P:肿瘤内科的医生、护士; O:周围神经毒性的发生率、周围神经毒性的严重程度、神经传导速度、患者生活质量、患者安全; S:肿瘤内科、肿瘤综合治疗科; T: 临床决策、指南、系统评价、meta 分析、证据总结、实践推荐。本研究所在中心为三级甲等医院,在研究开展前临床护士对于成人CIPN的管理内容主要包括用药前:识别致CIPN的化疗药物,识别患者基线有无周围神经损伤,给予使用致CIPN药物的患者和家属进行用药前宣教。用药中:观察患者是否出现急性周围神经病变。用药后:观察患者是否出现周围神经病变,对出现CIPN的患者遵医嘱使用药物,对使用致CIPN药物的患者和家属进行居家照护宣教,建议出现CIPN的患者致神经内科就诊,在患者出院后常规随访中询问CIPN发生和转归情况。

1.2证据检索检索Up to Date,Best practice查找临床决策;检索JBI和各大指南网站美国国立指南库(NationalGuidelineClearinghouse,NGC)、加拿大安大略注册护士协会(Registered Nurses Association of Ontario,RNAO)、苏格兰学院间指南网络(Scottish Intercollegiate Guidelines Network,SIGN)、新西兰指南协作网、国际指南协作网(Guidelines International Network,GIN)、英国国家卫生与临床优化研究所(National institute for Health and Care Excellence,NICE)以及美国肿瘤临床协会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)、欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)、美国肿瘤护理协会(the Oncology Nursing Society,ONS)查找相关的指南和实践推荐;在Cochrane、JBI、Pubmed、CINAHL、EMBASE、Web of Science、万方、中国知网、中国生物医学文摘数据库、维普等数据库中检索相关系统评价和meta分析;在万方、中国知网、中国生物医学文摘数据库、维普中寻找中文专家共识。如果有重复发表或者版本更新的文献,则选择发表时间最新的版本。

临床策略、指南、实践推荐使用题名或关键词英文以chemotherapy,peripheral neuropathy/ neurotoxicity,中文以化疗、神经检索;系统评价和meta分析以题名或关键词英文以chemotherapy,peripheral neuropathy/ neurotoxicity,review/systematic review/meta,中文以化疗,神经,系统评价/综述/系统回顾/meta/荟萃进行检索;专家共识以题名化疗,神经,专家/共识/意见进行检索,检索从建库至2022 年1 月31日所有公开发表的文献,语言限制为中文、英语。文献纳入标准:研究对象为年龄大于等于18岁的化疗患者;研究内容与文献类型为与化疗致周围神经病变症状管理有关的指南、证据总结、实践推荐、专家共识、系统评价;排除标准:不能获取全文、内容重复、单纯综述。

1.3文献评价方法纳入的指南使用英国2017 年更新的临床指南研究与评价工具(appraisal of guidelines for research and evaluation,AGREE Ⅱ)进行质量评价[7]。对照试验的系统评价文献采用AMSTAR-2进行方法学评鉴[8-9];纳入的其它系统评价文献使用AMSTAR进行方法学评鉴[10]。专家意见和专业共识类文章使用澳大利亚JBI 循证卫生保健中心(2016)对专家意见和专业共识类文章的质量评价工具进行评价[11]。证据总结、实践推荐的质量评价追溯原始文献,根据原始文献的类型选择JBI循证卫生保健中心文献质量评价工具中(2016)相应的评价工具进行评价[11-14]。由2名经过循证课程培训的研究人员独立完成文献评价,对有分歧的评价条目和文献的质量进行讨论,若意见无法达成共识,则请第三方进行仲裁后决定。

1.4形成最佳实践推荐总结构建循证实践小组,成员包括护理部主任、副主任、肿瘤综合治疗病房护士长、肿瘤内科护士长、肿瘤专科护士共6人。主要人员均接受过系统的循证护理实践培训。循证实践小组根据证据的可行性、适宜性、临床意义和有效性共同讨论前期汇总的证据,对每条证据给出是否推荐的最终评价,形成最佳实践推荐总结。

1.5方案构建和专家论证依据最佳实践推荐总结和研究团队前期研究结果,对化疗致周围神经病变评估、预防、化疗期间的管理、患者管理及随访内容进行提炼,基于症状管理理论中管理策略制定原则进行流程设计,初步构建循证管理方案。引入流程的所有证据按照JBI 2014年版的证据等级及证据推荐级别系统[15]标注证据等级,以指导临床护理人员能够根据具体情境和患者意愿及时做出临床决策。根据研究目的,结合学历、职称、研究领域、工作经验等,选择肿瘤内科领域与癌症患者症状照护领域具有丰富临床实践经验及科研经验的专家作为焦点小组成员。研究者在专家焦点小组会议前2 d,将方案初稿提前请专家审阅。会议由研究者主持,引导参会专家积极探讨研究相关问题,并向专家简要介绍研究背景、目的、意义、研究方法、前期研究结果及参与方案形成过程,说明本次会议任务及专家意见在本研究中的作用,研究者进行会议录音并做会议记录。

采用自行设计的评价表,请专家对方案内容进行量化评价,内容包括6个方面,分别是证据应用是否充分、是否符合实际临床情境、是否具有可操作性、实践成本是否可以接受、实践是否具有安全性以及是否能够获得临床获益。评价等级分为5个等级,从高到低为5分非常同意、4分同意、3分一般、2分不同意、1分非常不同意。最后根据专家意见修改方案形成方案终稿。

2 结果

2.1文献纳入结果通过结构化检索,纳入1篇临床决策[16],2篇临床指南[17-18], 2篇专家共识[19- 20],1篇证据总结[21],1篇实践推荐[22],1篇系统评价的再评价[23],71篇系统评价或meta分析。

2.2文献质量评价结果纳入的临床决策和系统评价的再评价不再做评价,71篇系统评价/meta分析已在前期研究中完成评价,不再重复。纳入的实践推荐来源于纳入的证据总结,追溯其原始文献为1篇指南(已纳入,不再重复评价)、6篇系统评价(已纳入前期研究,不再重复评价)及1篇系统综述,使用采用JBI专家共识评价标准对这篇综述进行评价。

纳入的2篇指南,由4名评价者进行独立评价,ASCO 2020指南[17]AGREE II 6个领域最终百分比分别为97.22%、79.17%、89.06%、93.06%、62%、100%;ESMO 2020指南[15[18]分别为86.11%、65.28%、67.71%、91.67%、65%、100%。纳入的两篇专家共识[19-20],其中《紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识》在条目6“所提出的观点与以往文献是否有不一致的方法”给予“否”以外,其它条目两篇共识均给予“是”。纳入的一篇系统综述[24]在“是否来源于该领域有影响的专家”给予“不清楚”,其余给予“是”。均纳入实践证据推荐。

研究团队在前期进行的系统评价再评价研究中,纳入的71篇系统评价中有51篇由AMASTAR-2评价,其余20篇由AMASTAR评价。在最终的71篇系统综述中,有15篇文章质量较高或中等,最终被纳入实践证据推荐。

2.3最佳实践推荐总结因文献类型不同、来源不同,研究者统一采用JBI 2014年版的证据预分级及证据推荐级别系统对证据进行评价预分级。[25]并对纳入的证据进行汇总,经过循证实践小组讨论,最终形成共38条证据,包括评估、预防、化疗期间的管理、治疗、患者安全管理和健康教育5个维度的最佳实践证据推荐,见表1,扫二维码获取表1。

2.4方案构建和专家焦点小组论证结果邀请来自上海市3家三级甲等综合性医院、1家三级甲等肿瘤专科医院的5名专家召开《成人患者化疗致周围神经病变症状管理循证方案》的现场论证会。专家一般情况,见表2。

表2 专家一般情况

方案从评估、预防、化疗期间的管理、治疗、患者安全管理和健康教育进行构建,符合形成的最佳实践证据推荐的5个维度,在每个流程节点,最大程度的引入相对应维度的证据。方案总体设计专家评价得分为97.33%,在“证据应用充分”、“具有临床可操作性”及“实践成本可接受”方面除均有一名专家表示同意外,其他专家均表示非常同意。方案分为评估、预防、化疗期间的管理、治疗、患者管理和随访6个内容,得分分别为98.67%、98.10%、99.78%、99.26%、100%和99.56%,健康教育手册得分为99.89%。根据专家意见调试后的方案终稿和内容,见图1。

图1 成人患者化疗致周围神经病变症状管理循证方案

图1的补充说明,评估内容,1.化疗前进行CIPN风险评估:评估患者有无糖尿病、年龄≥75岁、神经病变疾病史、使用其它致神经病变药物、患有易致神经病变的疾病或有自身免疫缺陷、肥胖(BMI≥25)、肾功能不全、甲状腺功能减退。2.护士使用NCI-CTC评估周围神经病变等级,评估患者周围神经情况并记录:评估的内容包括主观评估和客观评估:(1)主观评估内容以询问为主,感觉神经:手指、脚趾有无麻刺、针扎感、尖刺感、烧灼感;有无温度感异常;有无手部动作灵活度下降;有无足部无外伤的疼痛;闭眼或在黑暗中有无行走困难;运动神经:有无肌肉痉挛或肌无力;自主神经:有无便秘或腹泻,有无体位性低血压。(2)客观评估内容:采用温度觉测量笔(两端由不同材质做成,具有温度差异)评估有无温度感异常;10 g尼龙丝笔(头端为可控制收缩的尼龙单丝,若患者不能敏锐的感知到碰触,则说明触觉异常)评估有无触觉异常;半定量音叉测量振动觉。预防内容,1.发放CIPN健康教育单,并根据具体致CIPN药物特性,详细做好患者和家属教育:(1)对于接受奥沙利铂姑息治疗的患者,建议在恰当的临床情况下交替使用不含奥沙利铂的维持化疗方案与奥沙利铂方案。(2)对于接受硼替佐米治疗的患者,采用1周1次(相比1周2次)的治疗方案以及皮下给药(相比静脉给药)时,神经毒性更少见、程度更轻。(3)奥沙利铂和紫杉类:可能发生急性周围神经病变。奥沙利铂在数小时和数天能易发生急性周围神经病变,1周内注意避免冷刺激。(4)长春碱类:容易引起自主神经病变,发生便秘;应评估患者排便情况,对于有便秘史的患者,可以预防性使用大便软化剂和/或缓泻剂。2.给予预防措施,适当运动、中药外用和冷冻、加压治疗:(1)每天低至中等强度的步行,且达到60%～85%的最大心率(耐力训练),并逐步渐进。(2)每天提供低至中等强度的阻力运动,动作可以包括抗阻力的蹲下,侧弯,腿伸展,腿弯曲,肱二头肌卷曲,肱三头肌伸展、前举、侧举、内旋转、外旋转等(束带阻力运动),并每周逐步增加组数和重复次数(最多4组,每组15次)。 冷冻疗法应注意防止冻伤。患者管理内容,1.做好用药时患者病情观察:(1)奥沙利铂和紫杉类:患者入院期间用药后1周内每日评估有无发生急性周围神经病变。(2)长春碱类:每日评估患者排便情况,发生便秘应通知医生适当给予大便软化剂和/或缓泻剂。2. 患者出院,护士做好出院指导,教会患者进行自我评估、居家安全管理和自我照护,并教会患者使用CIPN健康管理手册:(1)自我评估:使用自我报告工具自我评估周围神经病变症状,至少每周自我评估一次,记录在患者自我管理手册中。(2)居家安全管理内容包括:预防烫伤和冻伤;防锐器伤;保证居家环境明亮整洁无障碍物;保持房间地面清洁干燥平坦;固定轮椅、座椅等设施;将物品放置于易取处;在浴室/淋浴区建议安装扶手、防滑垫;应有照护者陪伴;如果步态不稳,使用拐杖或助行器等。(3)患者自我应对指导内容包括:选择合适的鞋子、衣服(没有鞋带、没有纽扣等);选择易消化并富有营养的软食;辅助器的选择;请求他人协助;辅助工具的选择和使用;能否驾驶要听从医生意见等。治疗内容,1.临床医生重新制定化疗计划,周围神经病变3～4级时,临床医生应进行评估并与患者讨论,延迟化疗、减少药物剂量或停止化疗或用不会引起 CIPN 的药物替代。2.给予治疗措施,药物治疗、运动锻炼、针刺治疗:药物治疗可以遵医嘱给予患者使用度洛西汀治疗周围神经病变引起的疼痛;遵医嘱对紫杉类药物相关周围神经病变的感觉异常可使用B族维生素(维生素B1、B6、B12和复合维生素B)、叶酸和烟酰胺。运动治疗内容应包括平衡训练(如线上平衡、平衡板运动)、耐力训练(步行达到最大心率)、阻力训练(卧推、下拉、脚推等动作)。有条件者可以选择针刺治疗CIPN。随访内容,护士根据患者出院时CIPN的严重程度,进行不同频次的电话随访,评估有无进一步功能损伤:出院时未发生周围神经病变,化疗间歇期不额外做该症状的评估;周围神经病变1～2级,化疗间歇期至少进行1次电话随访评估;周围神经病变3～4级,化疗间歇期≥1次电话随访评估,关注症状缓解或持续进展情况。

3 讨论

临床研究是设法解决临床工作中发现的问题和遇到的难点,而循证医学正是把大量已经形成的研究成果进行转化,通过转化弥合研究与实践之间的差距[40]。本研究从评估、预防、化疗期间的管理、治疗、患者安全和教育5个方面归纳汇总了成人患者化疗致周围神经病变的最佳证据推荐。从内容上比较全面的涵盖了目前CIPN相关的主要研究结果,从分类上也适合患者围化疗期的治疗路径和流程,为构建CIPN的成人循证管理方案铺垫了框架。

3.1循证方案的构建需要立足于本土患者体验在寻找证据的过程中,我们发现对于同一内容,ASCO指南和ESMO/EONS/EANO联合指南会持相反观点,比如使用针刺治疗CIPN,2020年ASCO指南认为尚不能做出推荐,相较之下ESMO/EONS/EANO联合指南稍持乐观态度,建议考虑使用针刺来治疗CIPN症状。对于这类情况,研究小组和专家焦点讨论中都考虑到团队前期研究结果,研究团队在2021年9月对22例使用致周围神经病变药物的肿瘤化疗患者进行了深度访谈,发现CIPN患者更倾向于非药物干预。结合中国文化和实际临床情境,最终还是将针刺疗法作为可供临床医疗人员和患者选择的方式之一纳入方案设计。

3.2患者教育是目前CIPN症状管理的重要手段由于目前没有充分可以预防和治疗CIPN的手段,患者的安全管理和健康教育就变得尤为重要。在研究团队前期的质性研究中,研究者感受到了受访对象对于CIPN症状的不确定感。虽然所有关于患者健康教育的证据来源于指南中的专家意见,但是循证小组依然从其良好的可行性、低廉的经济成本及临床意义给予推荐,并且在方案设计中也相应增加患者健康教育的地位和内容。护士作为健康教育者应当成为CIPN症状管理的主导者,循证方案也为临床护理人员提供了CIPN系统化的管理指引。

3.3混合性专家评价有利于方案的科学性和适宜性通过肿瘤领域资深专家访谈,对方案每个内容以及健康教育手册根据临床实际情境给予评价和意见,也结合定量评价方法让专家对方案每个内容进行打分,定量和定性相结合的评价方法,可以使循证方案更准确、更客观、更科学[41]。研究者后续根据意见再次调试方案,使方案更适应本土化需求,保证方案的适宜性。纵观整个方案,并没有过多增加医疗团队的开发成本和患者的经济负担,也充分考虑临床资源的可及性,去除在操作上有困难的证据,对一些证据给予医护人员和患者可自行选择的权利,以保证了方案的可行性。

综上所述,该方案遵循症状管理理论,在评估证据的可行性、适宜性、临床意义及有效性的前提下,充分引入证据,以达到证据在临床转化的目的,但本次研究仅制定了症状循证管理方案,并没有进一步验证方案在临床中应用情况,方案的实施是否能够改善CIPN的发生率和严重程度仍需要更多的临床数据。今后应进一步评价方案的临床可行性。