瑞舒伐他汀及那曲肝素钙对心肾综合征患者疗效、心肾功能、凝血四项以及炎症因子的影响

张凯,夏凤芝（山东省单县东大医院,山东 菏泽 274300）

临床上，心肾综合征（Cardiorenal syndrome，CRS）主要是指心脏以及肾脏中任一器官出现急慢性功能不全引发另一个器官急慢性功能异常，无法进行代偿，并形成恶性循环，最终引起心肾功能均出现显著下降的一组临床综合征[1]。近年来，随着我国居民人口老龄化问题的日益凸显，CRS的发病率正呈逐年上升趋势，且临床治疗难度较大，预后相对较差[2]。迄今为止，有关CRS的具体发病机制尚未完全阐明，临床上并无特异性治疗手段，既往所采用的常规治疗手段效果并不十分理想，加之患者普遍病情较重，预后不良[3-4]，因此，寻求一种积极有效的治疗手段显得尤为重要，亦是目前临床广大医务工作者共同关注的热点。且随着近年来相关研究的日益深入，越来越多的学者发现CRS存在血液流变学异常以及血液黏稠度的升高，因此对患者凝血状态进行有效调节可能对促进患者病情康复具有积极作用。瑞舒伐他汀属于有效调节血脂的药物之一，其在进入人体之后，可有效延缓动脉硬化进程，同时对机体血液凝固性增高和栓塞的发生均有不同程度的抑制作用。那曲肝素钙属于临床常用抗凝药物之一，在调节血液高凝方面的效果显著。鉴于此，为了更加科学、安全地探索对CRS的综合治疗效果，本文通过研究瑞舒伐他汀与那曲肝素钙联合应用对CRS患者疗效、心肾功能、凝血四项以及炎症因子等观察指标的影响，目的在于为CRS的治疗提供一种有效的方案，从而更好地辅助临床诊治，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 使用优效性检验样本量的方式确定本次研究的样本量，并将我院从2019年3月13日-2022年1月31日收治的160例CRS患者纳入研究，将其以电脑随机数字表法等分成联合组及对照组。入组标准：①所有入组对象均与《2008年威尼斯会议急性透析质量改善会议共识》制定的CRS诊断标准[5]相符；②NYHA分级为Ⅱ-Ⅳ级；③均为成年人；④入院前尚未接受任何相关治疗；⑤临床分型均为Ⅰ型。排除标准：①合并严重感染性疾病，自身免疫性疾病，恶性肿瘤者；②肝、肺等脏器发生严重病变者；③神志异常或无法完成相关治疗者；④正参与其他研究者。入组人员均于同意书上签字，本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 ①治疗方式：两组均实施常规治疗，即指导受试者卧床休养，严禁过度活动，同时指导其摄入清淡、低盐、低脂以及富含蛋白的饮食，予以低流量吸氧。针对心功能不全者予以卡维地洛或螺内酯等药物治疗。针对肾功能不全者予以相应改善肾功能治疗，如使用硝酸甘油或硝苯地平等药物治疗。联合组则于常规治疗的基础上增用瑞舒伐他汀与那曲肝素钙治疗：瑞舒伐他汀钙给药剂量为5mg/次，给药方式为口服，1次/d；那曲肝素钙给药剂量为5000IU/次，给药方式为皮下注射，1次/d。对照组在常规治疗的基础上实施瑞舒伐他汀治疗，用药方案同联合组，两组均实施为期2个月的治疗。②标本采集：分别于治疗前1天以及治疗结束后1天，于所有受试者清晨空腹状态下采集静脉血5ml，以8cm为离心半径，实施10min的3500r/min离心处理，获取的血清保存在-70℃冰箱中备用待检。

1.3 观察指标 分析两组临床疗效，治疗前后24h尿蛋白定量（Urine protein was quantified at 24h，24hPR）、血肌酐（Serum creatinine，Scr）、尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）及凝血四项变化情况，治疗前后心功能变化情况等方面的差异。此外，比较两组治疗前后血清炎症因子水平和不良反应情况。疗效判定标准[6]：①显效：治疗后各项症状均明显改善，且NYHA降低≥2级；②好转：治疗后各项症状均有所缓解，但不明显，且NYHA降低≥1级；③无效：治疗后各项症状及NYHA均无改善，甚至恶化。总有效率=（显效人数+有效人数）/总人数×100%。其中24hPR、Scr、BUN水平的检测主要采用全自动生化分析仪完成，所有操作均遵循仪器说明书完成。凝血四项包括活化部分凝血活酶时间（Activated partial thrombin time，APTT）、凝血活酶时间（Thrombin time，PT）、凝血酶时间（Thrombin time，TT）、纤维蛋白原（Fibrinogen，Fbg），通过全自动血凝分析仪检测，所有操作均遵循仪器说明书完成。心功能的评估主要是通过血清氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、肌钙蛋白（Cardiac troponin I，cTnI）以及肌红蛋白（Myoglobin，MYO）实现，采用全自动生化分析仪完成，所有操作均遵循仪器说明书完成。炎症因子涵盖白细胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）以及超敏C反应蛋白（High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP），检测方式均为酶联免疫吸附法，操作以试剂盒说明书为准，试剂盒购自深圳晶美生物科技有限公司。

1.4 统计学分析 数据处理工具选择SPSS22.0软件，对计数及计量数据的表示分别借助%和()实现，并开展χ2/t检验。多组间的两两比较应采用Bonferroni方法校正，检验水准α=原α水平/比较次数。等级计数资料选用秩和检验。差异有统计学判定标准即P＜0.05。

2 结果

2.1 两组基线资料对比 两组各项基线资料对比，差异均不明显（P＞0.05），见表1。

表1 两组基线资料对比[,n(%)]

表1 两组基线资料对比[,n(%)]

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2.2 两组疗效对比 联合组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组疗效对比[n(%)]

2.3 两组24hPR、Scr及BUN水平对比 联合组治疗后24hPR、Scr及BUN水平均低于对照组（均P＜0.05），见表3。

表3 两组24hPR、Scr及BUN水平对比()

表3 两组24hPR、Scr及BUN水平对比()

注：与对照组相比，*P＜0.05。

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2.4 两组凝血四项对比 联合组治疗后APTT、PT、TT均高于对照组，而Fbg低于对照组（均P＜0.05），见表4。

表4 两组凝血四项对比()

表4 两组凝血四项对比()

注：与对照组相比，*P＜0.05。

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2.5 两组心功能指标对比 联合组治疗后血清NT-proBNP、cTnI及MYO水平均低于对照组（均P＜0.05），见表5。

表5 两组心功能指标对比()

表5 两组心功能指标对比()

注：与对照组相比，*P＜0.05。

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2.6 两组血清炎症因子水平对比 治疗后联合组血清IL-18以及hs-CRP水平相较于对照组均较低（均P＜0.05），见表6。

表6 两组血清炎症因子水平对比()

表6 两组血清炎症因子水平对比()

注：与对照组相比，*P＜0.05。

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2.7 两组不良反应对比 两组不良反应（5.00%VS8.75%）比较，差异不显著（P＞0.05），见表7。

表7 两组不良反应对比[n(%)]

3 讨论

CRS的发病可能和水负荷过度、利尿剂抵抗、肾小球滤过率下降、贫血以及神经激素异常激活导致的血流重新分配等因素密切相关[7-9]。患者主要临床症状表现包括水肿、肝肿大、端坐呼吸以及贫血等，由于心、肾疾病存在相互影响的特点，从而导致该病的治疗难度较大[10]。既往临床上针对该病的治疗包括血液滤过以及使用利尿剂等，前者虽能缓解呼吸困难等症状，但无法根治疾病，且治疗费用较高，不利于临床推广应用[11]，后者的长期使用则可能引起远曲小管增厚、钠重吸收增加以及肾脏远端小管增厚等，甚至引发利尿剂抵抗，极易导致一系列难以纠正的肾功能或心功能障碍[12-14]。因此，寻找一种积极有效的治疗手段已受到国内外学者的广泛关注。随着近年来相关研究的日益深入，有学者发现CRS患者存在血液流变学异常以及血液黏稠度增加，由此推测有效调控患者凝血状态可能对其病情控制具有积极作用[15-16]。其中瑞舒伐他汀属于血脂调节药物，其在机体内可发挥抑制动脉粥样硬化进展的作用，且可有效抑制机体血液凝固性增高；那曲肝素钙属于抗凝药物之一，对机体血液高凝方面的调节具有一定疗效。

本研究结果发现：联合组治疗总有效率高于对照组，这反映了联合组治疗方案可明显提升CRS的临床治疗效果。究其原因，主要是由于瑞舒伐他汀属于他汀类药物，具有明显的降血脂作用，同时具备不同程度的抗氧化能力以及抗炎作用，可有效预防血栓以及出血等情况。那曲肝素钙对多种凝血酶均有一定的抑制作用，同时对血管内皮具有明显的保护作用，且药物利用度较高，可有效抑制血小板的凝聚[17]。两者联合应用可明显降低心血管事件发生风险，继而达到提高CRS治疗效果的目的。此外，联合组治疗后各项心肾功能指标均得以改善，且改善程度高于对照组。这提示了联合组治疗方案可明显促进患者心肾功能的改善。考虑原因为，主要是因为瑞舒伐他汀中的主要成分甲磺酰氨基具有一定的亲水性，因此可促使肝细胞轻易摄取该药物，从而发挥抗炎、降血脂以及保护内皮细胞功能等作用[18]。而那曲肝素钙中含有大量的纤维蛋白，该成分进入人体并充分溶解之后，可发挥保护内皮细胞功能以及抗血栓的作用，且药效持续时间高达24h以上。两药联合应用时，可发挥一定的协同互补作用，为患者心肾功能的恢复创造有利条件。与此同时，瑞舒伐他汀属于选择性3-羟基-3-戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，可有效降低胆固醇以及低密度脂蛋白胆固醇水平，同时可对脂质浸润以及泡沫细胞形成起到抑制作用，延缓动脉粥样硬化的进展，对心功能的改善具有积极促进作用。此外，联合组治疗后凝血四项指标水平均明显改善，说明了该组治疗方案在改善患者的凝血功能方面具有显著的效果。其中主要原因可能是瑞舒伐他汀可通过减少附着在血管内的血栓形成物等途径实现对凝血功能的改善[19-20]，而那曲肝素钙通过凝血酶Ⅲ抑制凝血因子Xa和凝血酶的活性，进一步调节机体的凝血功能。治疗后联合组血清IL-18以及hs-CRP水平相较于对照组均较低。其中IL-18是促炎因子，参与了炎症反应的调控，其异常高表达可能导致心肌肥厚，进而影响心肌收缩力，最终导致心肌细胞受损。hs-CRP是机体炎症反应标志物之一，可通过诱导炎症因子的合成、释放，继而加剧心肌组织和肾脏组织微循环障碍。由此推测，联合组治疗CRS的可能机制之一与调控炎症细胞因子表达有关，但其具体作用机制仍需进一步研究证实。最后，本研究发现，两组不良反应（5.00%VS8.75%）比较，差异不显著（P＞0.05），这也提示了观察组用药方案不会明显增加患者的不良反应风险，因此安全性也较高。

综上所述，瑞舒伐他汀与那曲肝素钙同时应用于CRS患者治疗中，可获得较为理想的临床疗效，同时有利于患者心肾功能以及凝血功能的改善，安全性较高。然而，本研究尚且存在一定的局限性，如纳入研究对象年龄跨度较大以及CRS临床分型均为Ⅰ型，并未对其他类型CRS进行研究，从而可能导致研究结果发生偏倚。此外，本研究病例样本数纳入较少，且无多中心对照研究，亦可能导致研究结果出现偏倚。故此，为了获取更为准确、可靠的数据，在今后的研究中应尽量增大样本量，并开展多中心对照试验，为瑞舒伐他汀与那曲肝素钙治疗CRS提供充足依据。