水溶液环境下手性配合物Phe·Ca2+对映异构机理的DFT研究*

赵丽红， 彭国强， 郝成欣， 苏丹， 姜春旭， 王佐成

1.白城医学高等专科学校基础医学院，吉林 白城 137000

2.白城师范学院理论计算中心，吉林 白城 137000

主族金属钙是生命体的宏量元素，其在生命体的化合价是正二价。其对骨骼的形成、正常的心脏跳动以及调节生命体内酸性和碱性物质的平衡有着极其重要的作用（李铭等，2018；陈瑞仪等，2011）。目前的补钙产品有葡萄糖酸钙和碳酸钙等，临床上的研究表明，使用这些补钙产品会诱发肾结石，还会使肠胃器官产生不良的反应（蒋宁南，2020）。机体组织吸收来自于食物中的钙元素是钙离子（Ca2+），其先在小肠处与氨基酸配位螯合，而后氨基酸钙螯合物被吸收（梁媛等，2016）。利用氨基酸钙直接为生命体补充钙元素更容易被机体吸收，同时还可为生命体补充氨基酸（薛荣涛等，2014）。

苯丙氨酸（Phe，phenylalanine）是生命体的必需氨基酸，是蛋白质的重要成分。根据构型分为S-Phe 和R-Phe，根据旋光性分为左旋体（L-Phe）和右旋体（D-Phe）。在生命体内L-Phe 具有活性，在控制肿瘤转移方面有一定作用（Gueron et al.，2018；方岩雄等，2000）。苯丙氨酸（S-Phe 或R-Phe）的手性特征使苯丙氨酸与Ca2+的配合物也具有了手性，手性药对生命体的药理作用，是通过与生命体内发生病变的分子（具有手性的）之间的手性匹配及手性识别实现的。同一种药物分子，若手性不同（左手性或右手性）则其在生命体内的代谢过程、生物活性及毒性等方面差异较大，通常一个有效，另一个有负作用（Hay et al.，1981；杜灿屏等，2002）。比如，右旋的沙利度胺具有镇静和止吐的作用，但左旋体却会使胎儿畸形（琚端等，2019；Tian et al.，2012）发生。具有积极作用的手性药的优势构型是否会像劣势构型异构，以及异构的快慢会严重地影响手性药的药效，因此对手性分子的对应体异构（手性转变）机制的研究对人们科学的使用它们具有极其重要的意义。

基于不同手性Phe 的作用迥异，人们对Phe 的手性转变进行了研究。张新等（2017）采用DFT 的B3LYP 和后HF 的MP2 方法，研究了气相中性Phe分子的手性转变，结果表明，通常气相的Phe具有稳定性。潘宇等（2019）采用DFT 的WB97X-D 和后HF 的MP2 方法，研究了水汽环境下二聚水对Phe分子手性转变的催化作用，结果表明，水分子簇的催化可使Phe 分子缓慢地手性转变。孟雪飞等（2021）、刘芳等（2022）和柳国洪等（2022）采用密度泛函理论分别进行了水溶液中脯氨酸、丙氨酸和赖氨酸与钙配合物手性转变的机理研究，揭示了脯氨酸、丙氨酸和赖氨酸与钙的配合物可以用于生命体同补脯氨酸、丙氨酸、赖氨酸和钙元素。然而，目前关于水溶液中Phe·Ca2+手性转变的研究未见报道，本研究对指导人们科学地使用Phe·Ca2+同补苯丙氨酸和钙元素具有重要意义，同时对于研究其他金属的苯丙氨酸配合物对映异构具有借鉴意义，基于此，结合以往的研究经验（孟雪飞等，2021；刘芳等，2022；柳国洪等，2022）对标题反应进行了研究。

1 计算方法及模型选取

采用杂化泛函的处理主族元素及氢键和范德华等弱作用较理想的M06-2X（Wang et al.，2020）方法，结合处理水溶剂效应较理想的SMD 模型（Aleksandr et al.，2009）方法，基组采用6-311+G（d，p），在101.325 kPa 和310.15 K 的生命体内环境下，优化反应过程单重态势能面（计算表明本研究体系在单态最稳定）上的驻点；对所有过渡状态（局部极大值）（Garrett et al.，1979）做IRC 路径（内禀反应坐标）计算（Hratchian et al.，2005），对优化的过渡状态是否可靠进行验证。为获得相对可靠的反应势能面，采用更高精度的MN15泛函（Yu et al.，2016）方法，在高角动量劈裂弥散基组6-311++G（3df，2pd）水平计算所有驻点物种的高水平单点能量，对物种的总自由能进行自由能热校正。采用自然键轨道理论利用NBO（natural bond orbital）程序（Glendening et al.，2001）计算主要物种的NPA（natural population analysis）电荷；采用分子中的原子理论（AIM，atoms in molecules），利用AIM 2000 程序（Biegler-König et al.，2002）计算成键临界点（BCP，bonding critical point）的电荷密度（ρBCP），成环临界点（RCP，ring critical point）的电荷密度（ρRCP），及ρBCP和ρRCP的梯度平方∇2ρ（拉普拉斯值）。

本工作以Ca2+与S-Phe 的配合物作为底物反应物，记作S-Phe·Ca2+，其异构过程中在a 通道的第1 个S-手性过渡态用S-T1a表示，S-手性中间体用S-I1a表示；在b 和c 通道共用的第3 个无手性过渡态用T3b（c）表示，中间体用I3b（c）表示；在a通道对映异构的最终产物记作R-Phe·Ca2+a；6 个H2O 与S-I3a的Ca2+配位的体系记作S-I3←6H2Oa，二聚水与S-I3←6H2Oa氢键作用的体系记作S-I3←6H2O·（H2O）2a；其他体系表示法相似。文中驻点及单点能计算采用Gaussian16（Frisch et al.，2019）程序。

2 结果与讨论

水溶液中两性氨基酸的金属配合物构象稳定（孟雪飞等，2021；刘芳等，2022；柳国洪等，2022），对两性Phe 与Ca2+的配合物进行全势能面扫描得到的手性对映体见图1。

图1 水溶液中Phe·Ca2+的手性对映体构象Fig.1 Conformation of Phe·Ca2+ chiral enantiomers in aqueous solution

水溶液中S-Phe·Ca2+的对映异构是在极性水溶剂以及水分子（簇）的共同作用下进行的。先讨论隐性水溶剂效应下S-Phe·Ca2+的对映异构，而后讨论显性水溶剂效应下S-Phe·Ca2+对映异构。考虑到水溶液中的水分子有单分子及水簇，没参加反应的水分子（簇）（只是与底物氢键和范德华等作用）对体系的反应能垒基本无影响（田子德等，2018），水分子与金属是否配位对非质子转移能垒的影响很小（孟雪飞等，2021；刘芳等，2022）。为节省篇幅，对显性水溶剂效应只讨论S-Phe·Ca2+在每个通道对映异构的决速步。

2.1 隐性水溶剂效应下S-Phe·Ca2+的对映异构

Phe·Ca2+的对映异构可在α-H 质子只以氨基N为桥迁移的a 通道、α-H 质子只以羰基O 作桥迁移的b 通道以及α-H 质子迁移到羰基O 后质子再从氨基N 向α-C 迁移的c 通道上实现，反应历经的过程参见图2 和图3，势能面参见图4。下面对a通道进行单独讨论，b、c通道公用3个基元反应，放在一起讨论。

图2 隐性水溶剂效应下S-Phe·Ca2+在a通道的对映异构（键长单位： nm）Fig.2 The enantiomerism of S-Phe·Ca2+ in channel a under the effect of recessive solvent (Bond length unit: nm)

图3 隐性水溶剂效应下S-Phe·Ca2+在b、c通道的对映异构（键长单位： nm）Fig.3 The enantiomerism of S-Phe·Ca2+ in channel b and c under the effect of recessive solvent (Bond length unit: nm)

图4 隐性水溶剂效应下S-Phe·Ca2+ 对映异构的自由能势能面Fig.4 The free energy potential surface of enantiomerism of S-Phe·Ca2+ under the effect of recessive solvent

2.1.1 a通道

第1基元。S-Phe·Ca2+经Ca24—O8—C7剪式振动的过渡态S-T1a，Ca24 沿过渡态矢量的正向运动，螯合环打开，构型异构成S-I1a。从S-Phe·Ca2+到S-T1a过程，Ca24—O8—C7 键角从92.0°增加到107.1°，O9—Ca24键长从0.251 0 nm 增加到0.297 8 nm，ρBCP及∇2ρ分别从0.025 4 a.u.和0.127 1减小到0 a.u.和0，配位键断裂；O8—Ca24—O9—C7 的ρRCP及∇2ρ分别从0.018 5 a.u.和0.096 6减小到0 a.u.和0，S-T1a产生的能垒是1.0 kJ/mol，可视为无势垒过程。该基元反应的能垒如此之低，原因是从S-Phe·Ca2+到S-T1a过程，O8—Ca24 的ρBCP及∇2ρ分别从0.026 5 a.u.和0.132 5 增加到0.033 7 a.u.和0.177 6，O8—Ca24的配位键增强。

第2 基元。S-I1a中间体反应物经H3 质子在N1和O9 之间迁移反应的过渡状态S-T2a，质子从N1向O9 迁移，异构成S-I2a。电荷NPA 的计算表明，从S-I1a经S-T2a到S-I2a，H3 的电荷量从0.464 e 变为0.497 e，再变为0.542 e，是质子转移，相似之处，下文不再赘述。从S-I1a到S-T2a，N1—H3键 长 从0.102 6 nm 拉 伸 至0.133 7 nm，ρBCP从0.321 2 a.u.减小到0.138 8 a.u.，其∇2ρ从-1.721 0变为-0.111 4，共价键减弱；C7—O9—H3—N1—C5 的ρRCP从0 a.u.增加到0.045 7 a.u.，∇2ρ从0变为0.295 3，过渡态存在大π 键作用。过渡态成环较稳定，S-T2a产生的能垒只有23.7 kJ/mol。

第3 基元。S-I2a中间体反应物经O9—C7 化学键内旋转的过渡状态S-T3ma或S-T3na，羧羟基O9—H6 绕O9—C7 俯视逆（或顺）时针旋转，构象异构成S-I3a。从S-I2a中间体反应物到S-T3ma过渡态，二面角C3—O9—C7—O8 键角从-178.2°变为-88.0°，S-T3ma过渡态产生了51.5 kJ/mol 的能垒。相似地，S-T3na过渡态产生了52.2 kJ/mol 的能垒。这两个化学键内旋转产生的能垒较高，原因是从S-I2a到S-T3ma和S-T3na过程要克服来自N1 的库仑引力和Ca2+的库仑斥力。

第4 基元。S-I3a经质子在α-C 和N 间迁移反应的过渡状态T4a，H6 从C5 迁移到N1，异构成I4a。从S-I3a到T4a，C5—H6 键 长 从0.109 1 nm 拉 伸 至0.129 8 nm，其ρBCP从0.282 2 a.u.减小到0 a.u.，其∇2ρ从-0.971 5 变为0，共价键断裂；C5—N1 键长从0.145 5 nm拉伸至0.152 7 nm，其ρBCP从0.269 4 a.u.减小到0.220 1 a.u.，∇2ρ从-0.710 7变为0.413 0，共价键减弱；二面角N1—C5—C10—C7 键角从125.6°增加到153.0°，C7—C5 右视逆时针旋转26.8°，T4a产生的内禀能垒是227.5 kJ/mol。

第5 基元。I4a经R-基（亚甲基和苯环）左视左右翻转的过渡态T5a，异构成I5a。从I4a到T5a，C10—C5 左视顺时针旋转64.9°，C13—C10 左视逆时针旋转50.5°，T5a过渡态产生了15.3 kJ/mol 的能垒。

第6 基元。I5a经质子在N 和α-C 间迁移反应的过渡状态T6a，H4 从N1 迁移到C5，异构成R手性的中间体R-I6a，S-Phe·Ca2+实现旋光异构。从I5a到T6a，N1—H4键长从0.102 5 nm拉伸至0.123 7 nm，C5—C7 键 长 从0.135 8 nm 拉 伸 至0.140 5 nm，N1—C5 键长从0.146 9 nm 拉伸至0.152 7 nm；ρBCP及∇2ρ计算表明这3个共价键不同程度地减弱；T6a产生了163.8 kJ/mol的内禀能垒。

第7 基元。R-I6a经O9—C7 共价键内旋转的过 渡 态R-T7ma或R-T7na，O9—H3 绕O9—C7 俯视顺（或逆）时针旋转，异构成R-I7a。从R-I6a中间体到R-T7ma过渡态，O9—C7 键旋转88.3°，R-T7ma产生了36.1 kJ/mol的内禀能垒。相似地，R-T7na产生了36.8 kJ/mol 的内禀能垒。这两个能垒比同是O9—C7 键内旋转过渡态S-T3ma和S-T3na产生的内禀能垒（分别为51.5 和52.2 kJ/mol）小很多，原因是从R-I6a到R-T7ma或R-T7na过程H3 的运动方向与体系偶极矩方向相反，体系电场做正功。

第8 基元。R-I7a经R-T8a过渡态，H3 从O9 迁移到N1，异构成R-I8a。从R-I7a到R-T8a，O9—H3键长从0.099 2 nm 拉伸至0.118 0 nm，ρBCP及∇2ρ计算表明，O9—H3共价键减弱；ρBCP及∇2ρ计算表明过渡态R-T8a成五元环，R-T8a产生的能垒只有2.5 kJ/mol。

第9 基元。R-I8a经Ca24—O8—C7 剪式振动的过渡态R-T9a，螯合环闭合，O9—Ca24成键，异构成R-Phe·Ca2+a，得到了S-Phe·Ca2+的对映体产物。从R-I8a到R-T9a，O8—Ca24键长从0.237 8 nm 增加到0.239 0 nm，ρBCP及∇2ρ计算表明，O8—Ca24 配位键少许减弱，R-T9a产生的能垒只有0.5 kJ/mol，R-I8a向R-Phe·Ca2+a的异构可视为无势垒。

2.1.2 b和c通道

1) b和c通道公用的基元反应

第1 基元。该基元相似于a 通道的第1 基元，S-Phe·Ca2+经Ca24—O9—C7 剪式振动的过渡态ST1b（c），Ca24 沿过渡态矢量的负向运动，螯合环打开，构 型 异 构成S-I1b（c）。从S-Phe·Ca2+到S-T1b（c），Ca24—O9—C7 键角从91.2°增加到107.0°，O8—Ca24 键长从0.249 4 nm 增加到0.298 9 nm，ρBCP及∇2ρ的计算表明，配位键O8—Ca24 断裂，S-T1b（c）产生的能垒是1.8 kJ/mol。

第2 基元。S-I1b（c）经α-H 在α-C 和羰基O 间迁移的过渡态T2b（c），质子H6沿过渡态矢量的负向从C5 迁 移 到O8，异 构 成 中 间 体I2b（c）。从S-I1b（c）到T2b（c）， C5—H6 键 长 从0.108 9 nm 拉 伸 至0.149 5 nm，其ρBCP从0.284 8 a.u.减小到0.103 6 a.u.，∇2ρ从-0.991 9 变 为-0.022 2，共 价 键 减 弱；C7—O8 键长从0.124 2 nm 拉伸至0.131 5 nm，其ρBCP从0.381 2 a.u.减小到0.327 7 a.u.，∇2ρ从-0.217 5变为-0.213 8，共价键减弱；C5—H6—O8—C7 的ρRCP从0 a.u.增 加 到0.087 9 a.u.， ∇2ρ从0 变 为0.296 3，T2b（c）成环；二面角N6—C1—C10—C7 键角微增2.8°，C7—C1 右视顺时针旋转43.1°，T2b（c）产生了249.1 kJ/mol 的内禀能垒。该能垒高于T4a产生的能垒227.5 kJ/mol，原因有2个：一是S-I1b（c）的C5—H6键长是0.108 9 nm，S-I3a的C5—H6键长是0.109 1 nm，前者钝化程度高；二是从S-I1b（c）到T2b（c），C5—H6 键 长 拉 伸0.040 6 nm，从S-I3a到T4a，C5—H6 键长拉伸0.020 7 nm，前者拉伸幅度大。

第3 基元。I2b（c）经R-基（亚甲基和苯环）左视左右 翻 转 的 过 渡 态T3b（c），异 构 成I3b（c）。从I2b（c）到T3b（c），C10—C5 左视顺时针旋转72.8°，C13—C10左视逆时针旋转31.2°，T3b（c）产生的内禀能垒是18.8 kJ/mol。接下 来I3b（c）沿着2 个 通 道b 和c 向RPhe·Ca2+异构。

2) b通道专属的反应

第4 基元。I3b（c）经质子在羰基O 和α-C 间迁移的过渡态T4b，H6 从O8 迁移到C5，构型异构到R-型 中 间 体 产 物R-I4b，S-Phe·Ca2+在b 通道通道实 现 对 映 异 构。从I3b（c）到T4b，O8—H6 键 长 从0.096 5 nm 拉 伸 至0.120 2 nm，C5—C7 键 长 从0.135 9 nm 拉伸至0.149 3 nm，ρBCP及∇2ρ计算表明，这两个共价键不同程度地减弱；C5—H6—O8—C7的ρBCP及∇2ρ计 算 表 明T4b成 环，T4b产 生 了150.7 kJ/mol的内禀能垒。

第5 基元。R-I4b经Ca24—O9—C7 剪式振动的过渡态R-T5b，螯合环闭合，异构成R-Phe·Ca2+b，在b通道得到了S-Phe·Ca2+对映异构的对映体产物。从R-I4b到R-T5b，O9—Ca24键长从0.236 3 nm拉伸到0.240 8 nm，R-T5b产生的能垒是0.8 kJ/mol，此基元可视为无势垒过程。

3) c通道专属的反应

第4 基元。I3b（c）经质子在氨基N 和α-C 间迁移的过渡态T4c，H3 在纸面外（后视图）从N1 迁移到C5，异构成R-型中间体R-I4c，S-Phe·Ca（Ⅱ）在c 通道实现旋光异构。从I3b（c）到T4c，N1—H3 键长从0.102 6 nm 拉 伸 至0.123 7 nm，N1—C5 键 长 从0.146 8 nm 拉 伸 至0.153 0 nm，C5—C7 键 长 从0.135 9 nm 拉伸至0.140 9 nm，ρBCP及∇2ρ计算表明，这3 个共价键不同程度地减弱，T4c产生了163.9 kJ/mol的内禀能垒。

第5 基元。R-I4c中间体反应物经过渡状态RT5c，H2和H4从左侧翻转到右侧（后视图），异构成R-I5c。从R-I4c中间体到R-T5c过渡态，二面角H2—N1—C5—H4 键角从118.0°变为173.3°，R-T5c产生的能垒是14.4 kJ/mol。

第6 基元。R-I5c经C7—C1 化学键旋转的过渡状态R-T6mc（或者R-T6nc），C7—C1 右视顺（或逆）时针旋转72.8°（或74.6°），异构成R-I6c。R-T6mc和R-T6nc产生的内禀能垒分别是20.6 和28.8 kJ/mol。计算表明R-I6c同于R-I7a，其接下来接R-T8a的异构，得到对映异构体产物R-Phe·Ca2+。

从图4 可以看出，隐性水溶剂效应下S-Phe·Ca2+在a 通道的对映异构反应具有优势，决速步骤是第4 基元，决速步能垒是227.5 kJ/mol。从前面的讨论可知，该能垒来自于α-H 从α-C 向氨基N 迁移的过渡态。b 和c 通道稍具劣势，决速步骤均是第2 基元，决速步能垒是249.1 kJ/mol。227.5 kJ/mol 远高于极限反应能垒167.3 kJ/mol（Gorb et al.，1998），说明隐性水溶剂效应下Phe·Ca2+不能消旋。从图3 和图4 还可以看出，T5a和T3b（c）分别是a 和b通道的对称点，S-Phe·Ca2+在a和b通道对映异构的驻点和驻点能量分别关于T5a和T3b（c）对称。

由于正负反应能垒在40.0 kJ/mol 以下时反应物和产物可以共存（Gorb et al.，1998），从图4 还可以看出，反应物是S-Phe·Ca2+S-I1a、S-I2a和S-I1b（c）共存，S-Phe·Ca2+的分布最高；产物是R-I7a、R-I8a和R-Phe·Ca2+a共存，R-Phe·Ca2+的分布最高。

2.2 显性水溶剂效应下S-Phe·Ca2+的决速步骤

隐性水溶剂效应下S-Phe·Ca2+在a和b（c）通道对映异构的决速步分别是S-I3a→T4a→I4a和S-I1b（c）→T2b（c）→I2b（c）。显性水溶剂效应下，水分子（簇）除了与驻点的钙原子配位键作用，同时还与驻点氢键作用。计算表明单个水分子或水簇与Ca2+配位以及二聚水和三聚水做H 迁移媒介时，质子在α-C 和羰基O 以及α-C 和氨基N 间迁移的能垒相差很小，为使问题简便并节省篇幅，只考虑单个水分子与钙离子配位，传递质子的水簇考虑二聚水的情形。

Ca2+最高配位数是8，H2O 分子与配合物体系S-I1b（c）解离能的计算表明，S-I1b（c）的Ca2+与6、7个水配位时H2O 与体系的解离能最大，S-I1b（c）←nH2O在n=6，7 的分布最高。相似的S-I3a←nH2O 也是n=6，7 的分布最高。因此下文只讨论S-I3a←nH2O（n=6，7）和S-I1b（c）←nH2O（n=6，7）在（H2O）2作H 转移媒介的质子转移过程，反应过程和势能面分别见图5和图6。

图5 显性水溶剂效应下S-Phe·Ca2+在a、b、c通道对映异构的决速步历程（键长单位： nm）Fig.5 The rate-determining step process of S-Phe·Ca2+ enantiomerism in channel a, b, and c in the effect of dominant solvent (Bond length unit: nm)

图6 显性溶剂效应下S-Phe·Ca2+在a、b、c通道对映异构决速步的自由能势能面Fig.6 The free energy potential surface of S-Phe·Ca2+ enantiomerism rate-determining step in channel a, b, and c under the effect of dominant solvent

2.2.1 a通道的S-I3a→T4a→I4a过程

1) 6个配位水的情况

二聚水在S-I3←（H2O）6a的左侧（右偏俯视图）与N1、H6、H30、H36 和O37 作用形成了氢键网络S-I3←6H2O·（H2O）2a，其经具有氢键网络的过渡态T4←6H2O·（H2O）2a实现了质子从C5 向N1 的净迁移，异构成I4←6H2O·（H2O）2a。IRC 计算表明，此基元反应的过渡态是晚期过渡态。从中间体到过渡态，C5—H6 键长从0.109 2 nm 拉伸至0.138 0 nm，ρBCP从0.281 5 a.u.减小到0.137 3 a.u.，∇2ρ从-0.961 0 变为-0.258 1，共价键减弱；O43—H45 和O46—H48 两个共价键断裂；七元环O46—H48—N1—C5—H6—O43—H45 的ρRCP从0 a.u.增 加 到0.007 8 a.u.，∇2ρ从0 增加到0.036 0，七元环结构的大π 键作用增强，过渡态成环；C7—C5 右视逆时针旋转34.3°，二面角N1—C5—C10—C7 键角微增5.9°，T4←6H2O·（H2O）2a产生了112.3 kJ/mol 的内禀能垒。

T4←6H2O·（H2O）2a比T4a产生的能垒大幅降低，水分子（簇）起了较好的催化作用，主要原因有3 个：一是（H2O）2做H 转移媒介的过渡态T4←6H2O·（H2O）2a形成较稳定的七元环， T4a则没成环；二是与S-I3a氢键作用的（H2O）2和配位水6H2O共同作用使S-I3a的C5—H6 键的ρBCP从0.282 2 a.u.减小到0.281 5 a.u.，红外振动频率从3 122.8 cm-1减小到3 114.7 cm-1，C5—H6 键被活化；三是（H2O）2和配位水6H2O 的共同作用使中间体反应物到过渡态的骨架N1—C5—C10—C7形变减小。

2） 7个配位水的情况

7 个配位水相似于6 个配位水的情况，只做一般讨 论。二 聚 水在S-I3←（H2O）7a的 左 侧 与N1、H6、H32、H42以及O28氢键作用形成中间体反应物S-I3←7H2O·（H2O）2a，其经T4←7H2O·（H2O）2a过渡态，实现了质子从C5 向N1 的净迁移，异构成

I4←7H2O·（H2O）2a中间体产物。从中间体反应物到过 渡 态， C5—H6 键 长 从0.109 1 nm 拉 伸 至0.136 4 nm，ρBCP及∇2ρ的计算表明共价键减弱；O46—H47 和O49—H51 共价键断裂；ρRCP和∇2ρ的计算表明C5—H6—O46—H47—O49—H51—N1 成环；C7—C5 右视逆时针旋转38.1°，二面角N1—C5—C10—C7 键角微增6.2°，T4←7H2O·（H2O）2a过渡态产生的内禀能垒是117.6 kJ/mol。T4←7H2O·（H2O）2a比T4a产生的能垒低很多，水分子（簇）起了较好的催化作用，原因同于前面6个配位水的讨论，不再赘述。7 个配位水的过渡态［T4←7H2O·（H2O）2a］比6 个配位水的过渡态［T4←6H2O·（H2O）2a］产生的能垒稍高，原因是前者比后者对应的反应物的C5—H6键长稍短，活化程度稍低。

2.2.2 b、c通道的S-I1b（c）→T2b（c）→I2b（c）过程

1) 6个配位水的情况

二 聚 水 在S-I1←6H2Ob（c）的 前 面 与O8、H6 作用，同时O8 与H29 和H38 氢键作用形成中间体S-I1·（H2O）2←6H2Ob（c），其经过渡态T2·（H2O）2←6H2Ob（c），实现了质子从C5 向O8 的净迁移，异构成中间体I2·（H2O）2←6H2Ob（c）。IRC 路径计算说明此基元的过渡态是晚期过渡态。从S-I1·（H2O）2←6H2Ob（c）到T2·（H2O）2←6H2Ob（c），C5—H6 键 长 从0.109 0 nm 拉伸至0.136 7 nm，ρBCP从0.284 5 a.u.减小到0.141 5 a.u.，∇2ρ从-0.9917 变为-0.202 5，共价键减弱；O43—H44 和O46—H47 两个共价键断裂；八元环C5—H6—O43—H44—O46—H47—O8—C7 的ρRCP从0.002 3 a.u.增加到0.007 6 a.u.，∇2ρ从0.010 9增加到0.033 6，八元环结构的大π键作用增强，过渡态成环；C7—C5 右视逆时针旋转10.1°，过渡态产生了151.7 kJ/mol的能垒。这比T2b（c）产生的能垒大幅降低，相似于前面T4←6H2O·（H2O）2a比T4a产生的能垒大幅降低的讨论，不再赘述。

151.7 kJ/mol 的能垒比T4←6H2O·（H2O）2a产生的能垒112.3 kJ/mol 高很多，原因有3 个：一是S-I1←6H2O·（H2O）2b（c）的C5—H6 的 键 长 比S-I3←6H2O·（H2O）2a的短，ρBCP大，活化程度低；二是T2←6H2O·（H2O）2b（c）的八元环与T4←6H2O·（H2O）2a的七元环相比大π 键弱，T2←6H2O·（H2O）2b（c）相 对 于T4←6H2O·（H2O）2a的稳定性差；三是S-I1←6H2O·（H2O）2b（c）存在 八 元 环，其 稳 定 性 比 没 成 环 的S-I3←6H2O·（H2O）2a好。

2) 7个配位水的情况

7 个配位水相似于6 个配位水的情况。二聚水在S-I1←7H2Ob（c）的前面与H6、O8 氢键作用形成中间 体 反 应 物S-I1←7H2O·（H2O）2b（c），其 经T2←7H2O·（H2O）2b（c）过渡态，实现了质子从C5向O8的净迁移，异构成产物中间体I2←7H2O·（H2O）2b（c）。从中间体反应物到过渡态，C5—H6 键长从0.108 9 nm 拉伸至0.136 9 nm，ρBCP及∇2ρ的计算表明共价键减弱；O46—H47 和O49—H50 共价键断裂；ρRCP计算表明C5—H6—O46—H47—O49—H50—O8—C7 成环；C7—C5 右视逆时针旋转14.3°，二面角N1—C5—C10—C7 键 角 微 增1.3°， T2←7H2O·（H2O）2b（c）产生了157.7 kJ/mol 的内禀能垒。T2←7H2O·（H2O）2b（c）比T2b（c）产生的能垒大幅降低，水分子（簇）起了较好的催化作用，原因同于前面6个配位水的讨论，不再赘述。T2←7H2O·（H2O）2b（c）比T2←6H2O·（H2O）2b（c）产 生 的 能 垒 稍 高，原 因 是S-I1←7H2O·（H2O）2b（c）的C5—H6 键 长 比S-I1←6H2O·（H2O）2b（c）的C5—H6 键 长 稍 短，钝 化 程 度稍高。

从图6 可以看出，显性水溶剂效应下S-Phe·Ca2+的对映异构在a 通道具有优势，决速步能垒为112.3～117.6 kJ/mol（6、7 个H2O 与S-I2a的Ca2+配位的情况）。该能垒在温和反应能垒83.4 kJ/mol 和极限反应能垒160.5 kJ/mol（Gorb et al.，1998）之间，说明显性水溶剂效应下Phe·Ca（Ⅱ）能缓慢地在a 通道消旋。b、c 通道的决速步能垒在151.7 至157.7 kJ/mol 之间，该能垒接近极限反应能垒160.5 kJ/mol（Gorb et al.，1998），说明显性水溶剂效应下Phe·Ca2+不能在b、c通道消旋。显式溶剂效应的结果科学真实地反映了水溶液中S-Phe·Ca2+的对映异构。

3 结 论

在MN15/SMD/6-311++G（3df，2pd）//M06-2X/SMD/6-311+G（d，p）双水平研究了水溶液中Phe·Ca2+的对映异构，得到如下结果：

1）Phe·Ca2+的对映异构反应有3个通道a、b、c，分别是α-H 质子只以氨基N 为桥迁移、α-H 质子只以羰基O 作桥迁移以及α-H 质子迁移到羰基O 后质子再从氨基N向α-C迁移；

2） 在只考虑水极性作用时，对映异构反应通道a具有优势，决速步能垒是227.5 kJ/mol；

3） 显性溶剂效应下水溶液中Phe·Ca2+对映异构优势通道的决速步能垒降至108.0～117.6 kJ/mol。

显性溶剂效应下的结果揭示了水溶液中Phe·Ca2+对映异构的真实情况，研究结果表明，手性Phe·Ca2+在水溶液中能缓慢消旋，可短期用于生命体同补苯丙氨酸和钙元素。