METex14跳变靶向治疗药

2023年3月8日，国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准谷美替尼片（商品名：海益坦）上市，适应证为：具有间质-上皮转化因子14号外显子（METex14）跳跃突变（跳变）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。谷美替尼片具有创新的药物结构，是一种高选择性的强效小分子MET抑制剂类口服药品，属于国产1类创新药。

2022年2月17日，谷美替尼片的上市申请被NMPA纳入优先审评程序；同年1月26日，谷美替尼片被美国FDA授予具有MET基因变异的NSCLC“孤儿药”资格。而早在2021年9月3日，谷美替尼片就已被NMPA纳入突破性治疗药物品种。

一、METex14跳变NSCLC及药物治疗现状

统计数据显示：约85%的肺癌患者被诊断为NSCLC，其中，肺腺癌和肺鳞状细胞癌是NSCLC最常见的亚型。在精准治疗时代，对NSCLC的治疗已从经验性使用细胞毒药物发展为耐受性及效果更好的靶向治疗方案。

说到靶向治療，治疗靶点举足轻重。肿瘤被称为“基因病”，不仅指肿瘤细胞发生了基因突变，同时基因突变点也成为了药物治疗靶点，可以指导靶向治疗。随着基因检测技术的进步，药物治疗靶点更加细分，对于东亚人群除了经典靶点EGFR（40%～55%）外，其他如KRAS（8%～12%）、ALK（5%～7%）、MET（3%～5%）等少见靶点的研究也逐渐引起人们的重视。在发生基因突变的上述重要靶点中，MET的突变有多种形式，包括METex14跳变、MET扩增、MET点突变以及比较少见的MET融合与MET蛋白过表达等。其中，METex14跳变是最常见的MET基因突变，总体发生率约占所有NSCLC发病的3%～4%。METex14跳变通过阻碍蛋白降解，过度激活肿瘤细胞内信号传导，驱动癌细胞增殖、迁移，促进肿瘤发生、发展。

METex14跳变患者化疗疗效不佳，一线治疗客观缓解率（ORR）约26.4%，无进展生存期（PFS）约8.5个月，二线ORR仅6.8%，PFS仅为2.9个月，总生存期（OS）为7.9～8.3个月。所以，若出现METex14跳变，则预示患者的预后差。

克唑替尼是首个针对MET靶点的靶向治疗药，但仅能达到32%的ORR及7.3个月的PFS，对晚期METex14跳变患者的疗效难以令人满意。于是，更具针对性的特泊替尼（Tepotinib）和卡马替尼（Capmatinib）相继在日本和美国上市。2021年6月22日，中国NMPA批准赛沃替尼（savolitinib）上市。作为首款在中国上市的治疗METex14跳变肺癌的靶向药，赛沃替尼的研究结果显示ORR为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%，中位缓解持续时间（DOR）达到9.6个月。

此外，其他在研的针对METex14跳变的药物也显示出良好的疗效，如恩沙替尼（Ensartinib）、伯瑞替尼（Bozitinib）等。

二、谷美替尼片临床试验及药学特点

1.临床试验

谷美替尼片获批上市基于GLORY研究—一项开放标签、单臂、国际多中心Ⅱ期临床研究。该研究纳入人群为存在METex14跳变的局晚期或转移性NSCLC患者，给予谷美替尼300 mg QD口服治疗，每21天为一个周期，直到疾病进展或产生不可耐受的药物毒性。

研究中，对79例METex14跳变患者12个月的随访数据显示：谷美替尼片起效迅速，中位起效时间为1.4个月，且大部分患者在第一次肿瘤评估时达到缓解。具体数据主要包括以下两方面：

（1）患者疗效明确：总体ORR为65.8%，其中，初治患者ORR为70.5%，经治患者ORR也达到60.0%；总体人群的中位无进展生存期（mPFS）8.5个月，初治患者达11.7个月，经治患者7.6个月；总体人群的中位总生存期（mOS）17.3个月，初治患者尚未达到统计标准，经治患者16.2个月；中位缓解持续时间（mDOR）总体人群为8.3个月，在初治和经治患者中分别为15.0和8.2个月。此外，基线脑转移患者总体ORR高达85%，其中5名患者的脑转移病灶在研究者评价中被选择为靶病灶并在治疗后测量，该5名患者治疗后均观察到颅内肿瘤缓解。

（2）安全性方面：患者整体安全耐受，常见不良反应为水肿，无潜在光毒性，未观察到相关过敏反应，药物相互作用少，合并用药安全性风险较低。

2.药学特点

谷美替尼全新的化学结构带来更优的药学特性：分子结构中的差异化连接基团（-SO2-）能够维持有效构象，既保持抑制活性同时又降低了额外基团的引入带来的代谢相关风险。谷美替尼能够与ATP竞争，选择性抑制c-Met（细胞间质上皮转换因子）激酶活性及其下游关键信号分子细胞外调节蛋白激酶（ERK）和蛋白激酶B（Akt）的磷酸化，阻断肝细胞生长因子（HGF）/MET通路的激活，进而抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。

药代动力学及药效学分析显示：谷美替尼片的人体吸收速度快，血浆蛋白结合率高（97%），体内的暴露量呈现剂量依赖性且稳态谷浓度比同类药更高。人体平均表观分布容积（V/F）为198 L，组织分布广泛并能透过脑转移病人的血脑屏障，因此可用于颅内肿瘤（或脑转移）的治疗。谷美替尼在人体平均终末半衰期约为31小时，300 mg每日一次（QD）给药即可实现强效持久的MET靶点抑制，方便服药，依从性高。

基于群体药代动力学分析结果，谷美替尼的药代动力学特征不受年龄、性别、种族等因素的影响，对轻度肝功能损伤、轻中度肾功能损伤患者也不需要调整用药剂量。谷美替尼存在多种代谢途径，包括：①水解；②脱甲基并结合葡萄糖醛酸或进一步脱甲基；③氧化代谢主要由CYP3A、CYP2C8和CYP2C9介导，但仅不足5%经此途径代谢，因此药物相互作用少，合并用药不受限制，有利于伴有基础疾病患者选用。此外，联合使用P-gp底物（如奥希替尼）的疗效和安全性也较好。

三、谷美替尼片价格及购药途径

谷美替尼片是在我国获批上市的第二款治疗METex14跳变肺癌的靶向药。根据相关报道，部分药店已上架销售谷美替尼片，公开零售价为4980.00元/盒（50 mg*24片）（不考虑优惠赠药等福利，具体售价信息以实际购买为准）。而首款药的赛沃替尼已经进入2023最新医保目录，最新价格为5289.9元/盒（200 mg*21片）。

贺飞，肿瘤临床药师，副主任药师，2005年毕业于北京大学医学部。就职于国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院。