华法林的用量是普通人的3倍？到底是哪里出了问题

潘文斐

在日常生活中，别管是有意还是无意，不少人服药前都习惯先参考周围人—尤其是病友的用药方法，所以当发现自己服药的量是别人的3倍时，就会非常担心……下面，我们就以华法林为例来看一看。

华法林是一种常用的抗凝药物，广泛用于瓣膜病、人工瓣膜置换术、心房颤动血栓栓塞的预防、静脉血栓栓塞性疾病的防治等。对于华法林，临床使用时需长期监测国际标准化比值（INR），以判断其是否在预期目标范围内，而这也是选择华法林剂量的决定性因素。

统计数据显示，我国人口服用华法林的剂量多在3 mg左右波动。虽然如此，但华法林的剂量个体差异比较大，比如有些患者的服用剂量甚至可达到9 mg。所以，当他们发现自己的服用剂量是别人的3倍时，就会非常担心—担心发生出血或者用量过大对身体造成损伤，进而自行减量；而盲目自行减量，又可能引起血栓事件。只是，这种担心有必要吗？或者说，某些人的华法林的用量是普通人的3倍是因為什么呢？今天，通过两个案例，我们就来了解一下需要服用大剂量华法林的原因，帮助广大读者明白用药，安全抗凝。

案例一：特别的基因类型

这两天，刚做完外科瓣膜置换手术、平躺着病床上的小李显得心事重重—手术很成功，全家都很高兴；但他心头却有一个大大的疑问：原来，同病房病友华法林的用量都在1片（3 mg）左右，而他却从1片逐渐加量到了3片（9 mg），现在马上要出院了，也没有任何改变。他知道华法林是抗凝药，吃多了会引起出血，现在自己的用量已经是普通人的3倍了，所以特别担心会发生出血。

正巧，临床药师上午要过来做出院用药教育，他便把这个疑问提了出来。药师告诉他，现在的华法林剂量是合适的，让他不用担心。那么，小李服用华法林的剂量是普通人的3倍却是“合适的”，到底是哪里出了问题呢？

对药师进行“采访”后，我们有了答案。

原来，临床药师在做出院用药宣教之前，查看了小李住院期间华法林基因型检测的结果，发现他的VKORC1-1639等位基因的基因型为GG型。这个结果提示，小李属于天生对华法林不敏感的一类人。与此同时，最近几次检查INR的结果也都在1.8～2.5范围之内，说明华法林9 mg/天这个剂量对小李比较合适。

那么，这个基因型是如何影响小李华法林服用剂量的呢？每天服用9 mg华法林是不是一种罕见现象呢？让我们继续往下看。

华法林剂量的个体差异比较大，而基因型变异大概可以解释其中40%的差异。目前，临床常用的基因型测定包括VKORC1基因和CYP2C9基因。由于基因可以编码蛋白，所以，基因的突变也会引起蛋白结构的改变，从而影响药物代谢与药效发挥。VKORC1编码的蛋白质正是华法林的作用靶点，服用的华法林吸收进入血液后，会先与肝脏中VKORC1编码的蛋白质相结合，进而影响活性凝血因子的合成。

VKORC1-1639等位基因分为AA、AG和GG三种类型，其中，AA型在我国人群占绝大多数，这种基因型的人对华法林更敏感，服用剂量一般在3 mg左右。不过，对于少数基因型为GG型或AG型的人，由于华法林的作用靶点发生了变化，华法林不能很好地与靶点结合而发挥作用，因此需要更多的华法林才能达到要求的抗凝强度。如果这种基因型的患者服用华法林的剂量不足，则其INR值很可能不达标，进而导致血栓。

在不同人种、不同地域，基因型的分布也存在差异，导致个体对华法林的剂量需求也有所不同。比如，在我国汉族人群中，80%为AA型，18%为GG型，2%为AG型；而在高加索人群中，47%为GG型，39%为AG型，14%为AA型。此外，研究显示，亚洲不同地区VKORC1基因的基因型分布也有差异。由此可见，每天9 mg甚至更多的华法林服用剂量在国外白种人中很常见，在我国汉族人群中相对较少，但也不属于罕见情况。

总结：部分患者服用华法林的剂量大是因为特殊的基因型，比如VKORC1基因的基因型为GG或GA的患者。如果担心服用华法林的剂量过大，可以考虑检测华法林的基因型。

案例二：特殊的合并用药

小刘做完瓣膜置换手术之后，INR值一直不达标—甚至现在已将华法林的剂量加到了9 mg，前后也持续了一周，但INR值依然没有太大变化，始终在1.3～1.5之间波动。针对这种特殊现象，当地医生不敢贸然再继续加量，查了小刘华法林基因型，也没有发现异常。

无奈之下，小刘来到了我院抗凝门诊咨询。经抗凝临床药师详细问诊，发现小刘术前查出了布氏杆菌感染，术后第4天开始加用利福平和多西环素，医生要求他连续服药6周。

在这个案例中，导致小刘需要服用更大剂量华法林的原因就是他正在同时服用利福平。随后，临床药师给出建议：根据文献报道，当华法林与利福平联合应用时，华法林比正常剂量可能要增加200%～600%。所以，为使INR值尽快达标，可以继续增加华法林的剂量，避免由于INR值持续不达标，体内抗凝效果不足，导致瓣膜周边产生血栓。写完建议，临床药师又嘱咐小刘道，待利福平用药足疗程停药后，也要密切监测INR值，因为华法林的剂量可能需要大幅度减低；INR值再次达标，可能需要1～2个月甚至更长时间。

对此，小刘很疑惑：仅仅联合应用一种药物，为什么会产生这么大的影响呢？

原来，服用华法林之后，华法林在体内经过肝脏内药物代谢酶（简称肝药酶）作用后失去抗凝活性，然后排出体外。而利福平是一种比较强的肝药酶诱导剂，通俗地说，它会使肝脏生产出更多的肝药酶，使得进入体内的华法林迅速被人体代谢，进而失去抗凝效果，因此需要服用更多的华法林。利福平停药后，人体内的肝药酶又会逐渐恢复到正常水平，所需的华法林剂量也会大幅度减少。同样属于肝药酶诱导剂的还有巴比妥类药物、卡马西平等。这类药物也应该尽量避免与华法林联合应用—必须联用时，应在开始用药和停药后的一段时间内密切监测INR值，根据患者的具体情况调整华法林的剂量。

另外，含有维生素K或维生素K结构的类似物，如复合维生素、辅酶Q10等，可以对抗华法林的抗凝作用，导致华法林的服用剂量增加；口服避孕药、雌激素，可以竞争有关酶蛋白，促进凝血因子的合成，导致需要服用更多的华法林来对抗凝血作用；部分药物有吸附作用，如硫糖铝、考来烯胺、氢氧化铝制剂等，若与华法林同时服用，会影响药物的吸收，应该间隔3～6小时服用。

总结：在服用华法林的过程中，若INR值突然降低或者反复不能达标，则需要考虑联用药物对于华法林的影响。对于INR值始终不能达标的情况，应该请医生或药师对于联合用药进行审核。

其实，很多因素都可能影响华法林的剂量，上面两例患者是由于特别的基因类型和特殊的合并用药，而饮食因素和身体状态等也可能有影响。对于服用华法林INR值反复不达标或对用药剂量有疑问的患者，一定要及时到专业的抗凝门诊就诊，在医生与药师的指导下规范地、合理地服用华法林。

安全用药，临床药师在您身边！