“中药他汀”探原

胡欣燕 李璐瑒

【开栏的话】

在多数人的印象中，中药取之于自然，多为草木矿石，而西药来自实验室，需要化学合成。但你可曾知道：参与药物化学合成的，不仅有来自各国的化学家，还有属于全人类的大自然—而后者才是最伟大的“化学家”。

20世纪50年代以前，人类用于医疗保健的药物很多都来自大自然，因此，中药和西药并非没有交集，一些中药品种也存在相应的西药制剂，如大家耳熟能详的黄连（小檗碱）、麻黄（麻黄碱、伪麻黄碱）、罂粟（罂粟碱、吗啡），以及一些甘草制剂和银杏制剂等。笔者在工作中常接触这类药物，发现其虽为中西同源，但功效用法却不甚相同，而且还有很多关于药物研发和药学发展的故事蕴藏其中。所以，为系统梳理这类中西互通互用的药物品种，同时挖掘相应的药学故事以丰富读者的生活，我们特别策划了“中西互通”专栏，也希望与广大同仁交流分享。

日前，国家心血管病专家委员会联合多学科发布了2023年版的《中国血脂管理指南》（以下简称“《指南》”）。与旧版相比，新版《指南》再次明确了血脂检查的重点人群，并指出当生活方式干预不能达到降脂目标时，应考虑加用降脂药物，其中，他汀类药物是中国人群降脂治疗的常用药，一度走上“神坛”，而且有越走越高的趋势……

认真研习过古书的朋友应该知道，对其中的人或事绝不能“高推圣境”，否则很可能失之客观、流于偏颇—药物也是。所以，为全面认识他汀，我们很有必要重新讲一讲。话不多说，下面我们就从“中药他汀”讲起。

一、“中药他汀”是什么

他汀类药物虽属于西药，但在沿用上千年的传统中医药里也可以觅到它的踪影—这种中药就是红曲。红曲是一种以大米为原料，经蒸煮、接种产红色素和多种生理活性物质，而后用固体培养而成的发酵产品，除可作为酿酒发酵剂，也可用作食品添加剂（如红曲色素）；此外，因能产生多种生理活性物质，也可用作保健食品原料。

1979年，被称为“他汀之父”的日本学者远滕章（Endō Akira）从红曲发酵液中分离筛选出了具有调节血脂作用的生理活性物质莫纳可林K（Monaclin K），自此也掀起了对红曲研究的热潮。1980年，美国学者阿尔弗雷德·艾伯茨（Alfred Alberts）从土霉素中发现了与莫纳可林K具有相似结构的物质，并将其命名为洛伐他汀（Lovastatin）。1987年，洛伐他汀在美国上市，成为首个上市的调脂药；接下来陆续开发出的辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，都属于这一类化合物。

20世纪90年代以来，我国以红曲为主要成分的药物已陆续研发上市，如北大维信的血脂康、成都地奥的地奥心血康和脂必妥等。

二、“中药他汀”的应用历史

中药制曲技术在我国开展得非常早，各种曲剂的研究和应用资料都很丰富—但是，关于红曲发明和生产的起源至今仍众说纷纭，汉代起源说、唐代起源说以及唐宋之间起源说等不一而足，难有定论。

总之，红曲的生产与应用历史非常悠久，制作大致包括以下方法：

（1）传统加工法：对曲霉科真菌紫色红曲霉的菌丝及孢子进行人工培养，让菌丝在粳米内部生长，使整个米粒变为红色。

（2）自然发酵法：选择红色土壤地，挖一深坑，在坑上下周围铺以篾席，将粳米倒入其中，上压以重石，使其发酵，待米粒外皮变为紫红色、内心亦变为红色时取出晒干。

（3）现代制曲法：将粳米洗净，湿透，置蒸笼中略蒸，稍熟时倒进竹笪上晾凉，撒上紫色红曲霉菌种，置于30℃的室温中发酵，促使紫色红曲霉菌繁殖，10天后待米粒内外均长满菌丝、变为红色时取出晒干或烘干。

红曲古称丹曲、赤曲，也称红曲米，颜色紫红，能增进食欲，促进脾胃运化，亦能解生冷物毒，故可作为食品调味剂和食用天然色素。早在宋朝，民间就已应用红曲制作红曲卤、红糟、红腐乳（酱豆腐）等；此外，当时以福建红曲酿造的“红酒”也已闻名全国，其中又以古田红曲为最，因而红曲也曾被称“福曲”，可见福建在红曲传承和生产的重要地位。

药用方面，红曲早在元代的《饮膳正要》《本草衍义补遗》等著作中便有记载；迟至明清时期，除了《本草纲目》以外，其他一些著作如《本草经疏》《本草求原》《本经逢源》《得配本草》《本草备要》及《医林纂要》等，都有关于红曲药用的记载和论述。

三、红曲与他汀的差别

红曲属于中药曲剂的一种，中国人最早制曲并非是为了药用，而是为了酿酒，随着发酵制曲技术的成熟及发展，酒曲才逐渐作为药物被用于消食化瘀。传统中医认为，经过发酵制成的红曲味甘，性温，归肝、大肠经，具有活血化瘀、健脾消食的功能，用于产后恶露不净，瘀滞腹痛，食积饱胀，赤白下痢，外用治跌打损伤。由此可见，红曲在传统中医药理论指导下远不止他汀类西药的“降脂”一种功效——虽然他汀类药物最初是从红曲中发现的，但二者是在不同医学理论体系中的应用。

当然，我们也大可不必为“他汀类药物最初没有由中国人发现”而遗憾，实际上他汀的发现是一段很漫长的过程，甚至要追溯到19世纪中期科学家对动脉粥样硬化病变的最初认识，并非一蹴而就。“他汀之父”远滕章从前人的“微生物体内某种酶与其抑制剂共存”的理论中受到启发，继之产生了这样的研究设想：某种菌类可能会产生抑制HMG-CoA 还原酶的代谢产物，因此抑制胆固醇的合成，则这种物质将成为一种潜在的药物，于是从红曲中发现了莫纳可林K（Monaclin K），遂将自己的名字留在了他汀类药物研发史的里程碑上。

红曲所产生的降脂物质，其最初的形態并不是洛伐他汀，而是酸式结构的洛伐他汀（Mevinolinic Acid）及其衍生物，它无需人体内的羧基酯酶参与水解，即能直接发挥降脂作用。Mevinolinic Acid很不稳定，在实际生产、提取过程中很容易被氧化，生成相对稳定的洛伐他汀，以内酯结构的形态存在于红曲米中，所以通常以样品中洛伐他汀含量的多少来判断红曲产品的优劣。目前，对于如何提高红曲洛伐他汀产量的研究，主要集中在红曲霉发酵工艺的改进和红曲霉菌种的改良两个层面。

近年来，以红曲为原料制成的产品越来越多，但不同用途红曲的标准有所不同：普通红曲和药用红曲在发酵工艺、发酵用的菌种特性等方面均存在差异，因此制得成品的销售价格往往相差比较悬殊。比如，药用红曲是将曲霉科真菌紫色红曲霉的特定菌株接种于稻米（去皮种仁）上，经人工培养而成，并且要求成品中含洛伐他汀的含量不得少于0.22%。上述提到的血脂康胶囊、脂必妥片以及入中药煎剂的红曲饮片等，都要参照药用红曲的标准。

细细归纳，来源于祖国医学宝藏的“中药他汀”既有综合降脂的作用，也具有有别于化学制剂的“天然”的特点。有研究显示，针对患者服用他汀类药物后产生的肌肉损伤等不良反应，以红曲作为治疗的食物补充剂时，相关症状可得到显著减轻。此外，近些年的临床指南也提到，进行降脂治疗时，对一些不能耐受他汀类降脂药的患者，也推荐使用血脂康等红曲相关制剂。因此，未合并危险因素的轻度血脂异常者在生活方式干预的基础上，或可以尝试用“中药他汀”来预防保健，但是如果不能达到降脂目标或出现其他危险因素，还是应规律加用西药降脂药物，以降低各类心血管疾病的风险。

胡欣燕，首都医科大学附属北京中医医院主管中药师，执业中药师。中华中医药学会中药调剂与合理用药分会青年委员，中华中医药学会中药炮制分会青年委员，北京中医药学会第一届中药饮片质量与追溯专业委员会青年委员，北京市中医管理局第二批中药骨干人才。曾荣获首都劳动奖章、北京市“三八”红旗奖章、北京市青年岗位能手、北京市技术能手、北京市职工高级职业技术能手等荣誉称号。