放射金属组学:以α核素靶向治疗药物为例

刘彩霞 李秋硕 范玉芹 辛 岩 费钰茜 曹浩楠 敬罕涛 崔丽巍 李 柏 李玉锋*

(1.吉林大学 药学院,长春 130021;2.中国科学院高能物理研究所,北京 100049;3.山东省妇幼保健院,济南250014;4.河南农业大学 国际教育学院,郑州450002;5.济南大学 机械工程学院,济南250024;6.中国科学院大学 北京 100049)

金属组学(Metallomics)是综合研究生命体内自由或络合的全部金属/类金属原子的含量、形态、分布、结构及功能的一门学科[1-2]。近年来,金属组学与其他学科领域交叉融合,形成了纳米金属组学(Nanometallomics)[3-5]、环境金属组学(Environmetallomics)[6-7]、农业金属组学(Agrometallomics)[8-10]、临床金属组学(Clinimetallomics)[11-13]、计量金属组学(Metrometallomics)[14]及放射金属组学(Radiometallomics)[15]等新的学科方向。另外,金属组学与考古学、材料科学等非生命科学的交叉结合,发展了考古金属组学(Archaeometallomics)[16]、材料金属组学(Matermetallomics)[17]等学科方向,进一步扩大了金属组学的研究范围[18]。

作为金属组学的分支学科之一,放射金属组学旨在研究放射性核素的制备和应用,特别是放射性核素在环境和生物体内的含量、分布、化学种态及功能等。同步辐射等技术已被应用到环境中铀的放射金属组学研究中,从而服务于放射性元素的环境健康研究[15,19]。本文将重点关注放射性核素在人体健康研究中的应用,特别是癌症治疗研究中的应用,这也是放射金属组学的重点研究方向之一。

近年来,受到人口老龄化、环境问题、饮食习惯的改变等因素的影响,癌症的发病率一直呈上升趋势,使其成为备受关注的全球公共卫生问题,也是全球很多国家人口70岁之前死亡的重要原因[20]。2015年,我国新发癌症病例390万人,而因癌症死亡人数有230万人[21]。临床中癌症治疗主要包括手术治疗、化学药物治疗及放射治疗等方法。近年来,作为放射治疗方式的一种,靶向治疗愈来愈受到重视,其中靶向放射性核素治疗成为新的研究热点,这种方法利用放射性核素恰当的射线能量和合适的组织射程,选择性针对病变组织发挥作用,从而避免健康组织的损伤以获得较佳的治疗效果(图1)。

图1 疾病的放射性核素靶向治疗Figure 1 Radioisotope targeted therapy for diseases.

β核素和α核素均适合用于肿瘤靶向治疗,其中β核素主要用于内照射治疗[22],而α核素因具有高线性能量传递(Linear energy transfer,LET,25～230 keV/μm)能力、短组织射程(40～85 μm)和较强的相对生物学效应(Relative bological efectiveness,RBE)[23]等优势,在肿瘤治疗和放射性免疫等领域具有非常大的应用潜力[24-26]。靶向α治疗(Targeted alpha therapy,TAT)是一种核医学治疗方法,利用发射α粒子的放射性核素与肿瘤选择性载体分子结合实现靶向治疗癌细胞,进而对肿瘤组织造成杀伤作用,能够在靶细胞区域内显示出显著的细胞毒性作用,同时最大限度地减少对正常组织的损伤。目前,225Ac、223Ra、213Bi等几种重要α核素靶向治疗已取得显著进展。

本文将就常用α核素、TAT药物螯合剂及其标记的靶向载体、几种重要α放射性核素靶向治疗药物进展予以综述,并分析TAT药物研发的挑战和发展前景,从而展示放射金属组学在核医学领域特别是癌症治疗领域的研究进展。

1 α核素简介

α核素是指可以产生α粒子的金属或非金属元素的放射性同位素。α核素衰变产生的α粒子带正电荷,质量大,能量范围为4～9 MeV,具有能量高(25～230 keV/μm)、射程短(40～85 μm)等特点。而β射线是低线性能量转换射线,因此其杀伤细胞的能力较弱[27-28],并且其具有较长的组织射程(1～10 mm),当病变组织或细胞的大小与β射线的范围有显著差异时,β粒子的一些能量影响到周围组织,在损伤肿瘤细胞时所引起的毒副作用是不可忽略的[29]。与β核素相比,α核素有更高的能量和较短的射程,在保护正常组织的同时,具有最少的不良影响。除此之外,α核素具有较强的生物学效应,对细胞的DNA杀伤力强,并且这种DNA杀伤效应不可被修复,从而造成DNA永久性损伤[30-31]。因此,与β核素相比,α核素在靶向治疗方面更具潜力。

α核素靶向治疗药物在微小肿瘤、散在性癌和微转移癌的治疗方面显示出良好的应用前景[32],其应用于放射性药物的研究也愈来愈多。首个α核素类药物Xofigo(223RaCl2注射液)于2013年在美国和欧盟获批上市,表现出显著的临床疗效,这也引起了研究者对其他α核素类药物的兴趣。综合考虑α核素的代谢途径、半衰期及核素的可用性,目前适合用于肿瘤治疗的α核素主要包括225Ac、223Ra、213Bi、212Bi及227Th[33]等,其半衰期及生产方法如表1所示。

表1 几种常见的α核素半衰期及生产方法

2 α核素药物

除了少数放射性核素比如223Ra能自身实现肿瘤组织靶向性,其他α核素药物通常是先将双功能螯合剂与靶向配体偶联以实现肿瘤组织靶向性,再螯合α核素,形成TAT药物,从而实现靶向肿瘤治疗。图2展示了α核素药物的结构,即α核素、螯合剂以及靶向配体(如:小分子、多肽、抗体等)三部分组成。

图2 TAT 药物结构Figure 2 Drug structure of targeted alpha therapy.

2.1 双功能螯合剂

在TAT药物中,双功能螯合剂有两个用途:1)固定α放射性核素;2)提供复合物和靶向配体之间的共价连接。双功能螯合剂螯合α放射性核素的主要目标是形成强大的配位配合物,以防止游离α放射性核素在体内的释放。

理想的双功能螯合剂应具有如下特点:1)标记反应和偶联反应均快速且能定量;2)具有热力学稳定性,可以在温和条件下完成标记;3)标记物配位结构单一;4)标记物具备动力学上的稳定性;5)容易合成[34]。

目前对于α核素螯合剂已有一些综述[35-36],概括了不同配位离子的几何形状、配位数和离子/共价键贡献的不同会影响络合效果,螯合剂的配位官能团应采用金属离子的有利几何形状,同时满足配位要求。无环DTPA(Diethylene triamino pentaacetic acid,二乙基三胺五乙酸,图3左)、DOTA(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid,1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸,图3右)、EDTA(乙二胺四乙酸,Edetic acid)、Macropa-NCS等是目前常用的螯合剂。

图3 (左)二乙基三胺五乙酸(DTPA)的化学结构式;(右)1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸(DOTA)的化学结构式Figure 3 (Left)The chemical structure of diethylene triamino pentaacetic acid(DTPA);(Right)The chemical structure of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid(DOTA).

无环DTPA很早就用作α核素的螯合剂,它对各种金属离子具有很高的热力学稳定性常数。该配体的Bi(Ⅲ)复合物被认为可能足以满足在体内形成动力学惰性复合物的要求,同时保持合理的复合物形成速率[37]。

研究发现,通过使用DTPA的异丁基碳酸酐与mAb抗Tac反应可以将212Bi靶向到特定细胞[38]。虽然这种螯合物在体外非常成功,但后续开展区室动物治疗恶性细胞时,发现这种螯合剂稳定性有待提高,而将反式环己基亚结构与先前报道的双功能DTPA合并提供的CHX-DTPA配体满足了快速复合物形成的要求和212/213Bi与蛋白质结合时的体内稳定性[39]。

DOTA是一种对称的螯合剂,由两个甘氨酸基团和两个丙氨酸基团组成。DOTA与金属离子的配位是依靠叔氨氮与羧酸氧的配位实现的,这些基团可以与重金属离子相互作用,形成五元环或六元环状螯合物。由于这种螯合剂的分子结构中具有多个配位基团,因此它可以与多种重金属离子形成稳定螯合物,如铜、镍、铅、锌等。研究发现,DOTA是212/213Bi、212Pb、227Th和225Ac等α核素离子优选的双功能螯合剂。DOTA凭借其良好的热力学稳定性以及标记偶联反应快速、温和、定量等特点,成为225Ac双功能螯合剂的首选[34]。然而,DOTA需要加热到95 ℃来对大多数金属离子进行放射性标记。含吡啶和亚胺二乙酸功能化的DOTA衍生物的发展可以解决这一问题,允许更容易的放射性标记,同时保持较高的动力学惰性[40]。

乙二胺四乙酸(Edetic acid,简称EDTA)(图4)是一种含有氨基基团和羧基的有机化合物。难溶于水和有机溶剂,易溶于碱,形成EDTANa2。22 ℃时,EDTANa2在水中的溶解度仅为11.1 g。EDTA与金属离子的配合有如下特点:1)螯合能力强,所生成的大多数螯合物稳定性好;2)因与金属离子形成的螯合物大部分易溶于水;3)各价态的金属离子与EDTA的螯合比例总是1∶1[41]。

图4 EDTA的化学结构图Figure 4 The chemical structure of EDTA.

Macropa-NCS(图5)能与抗体偶联形成肿瘤选择性载体分子,可以进一步与放射性核素结合作为特定靶向癌细胞载体,是TAT药物的螯合剂。Macropa-NCS有十八圆环空腔,配位位点更多,因而螯合率相较于DOTA也更高(95%),这有利于提高TAT药效和安全性,但仍处于研究初期阶段。

图5 Macropa-NCS的化学结构图Figure 5 The chemical structure of Macropa-NCS.

2.2 靶向配体

靶向配体决定了放射性药物的生物分布和药代动力学特征。准确的靶向性是选择性地杀死病变细胞的关键。理想的靶向配体对在靶细胞上高表达但在健康细胞上缺失或最低表达的受体表现出高亲和力,还应有最小的肾/肝积累,具备较高的热稳定性和体内稳定性[42]。常见的靶向配体包括小分子和多肽、单克隆抗体及纳米材料等。

2.2.1 小分子和多肽

小分子配体在目前临床研究中较为常见,因为其可以快速穿透肿瘤组织,并且能从循环系统中被迅速清除,这两点显著减小了放射性药物的毒性[43]。多肽作为短链(2～20个氨基酸),不依赖于高级结构(即二、三、四级),并表现出来相当大的热稳定性。虽然内源性肽在体内很容易被许多生物过程降解,但结构修饰可以大大减缓降解而不改变G受体亲和力,使内源性多肽在放射性示踪剂上的应用可行。自20世纪80年代以来,内源性肽激素生长抑素的类似物已被开发用于治疗神经内分泌疾病[44]。奥曲肽一种环状八肽(图6),早期肽受体放射性核素治疗(PRRT)的大部分都基于奥曲肽。使用生长抑素类似物标记的放射性核素(如90Y或177Lu)的PRRT是一种很有前途的治疗转移性神经内分泌肿瘤的策略。α放射性核素,如225Ac具有极高的细胞毒性,在使用PRRT没有效果的神经内分泌肿瘤治疗方面可能更优。研究表明,225Ac-DOTATOC可在神经内分泌异种移植物肿瘤中有效积累,阻止了神经内分泌肿瘤的生长,并具有比177Lu-DOTATOC更好的疗效[45]。

图6 奥曲肽的化学结构式Figure 6 The chemical structure of Octreotide.

前列腺特异性膜抗原(Prostate specific membrane antigen,PSMA)是一种糖蛋白,在前列腺癌细胞膜上高表达。PSMA作为一种可靶向的分子,在前列腺癌治疗领域具有重要的应用前景。通过与放射性核素标记,利用PSMA高选择性,可将放射性核素直接传递到前列腺癌细胞中,以达到杀伤肿瘤的效果。PSMA-617,也叫Vipivotide tetraxetan,其分子中的谷氨酸-脲-赖氨酸(Glutamate-urea-lysine)可与PSMA特异性结合。ZACHERL等[46-47]将225Ac-PSMA-617药物应用于前列腺肿瘤患者,发现225Ac-PSMA-617药物可以在前列腺癌细胞中积累,并高效抑制肿瘤的生长。这一研究结果为进一步开发和优化PSMA-617相关治疗药物提供了重要的依据。尽管225Ac-PSMA-617等治疗方法在前列腺癌治疗中显示出潜力,但仍需要进一步的研究和临床验证。特别是在安全性和耐受性方面,还需要更多的数据来确保其在患者中的良好耐受性。因此,进一步的研究和临床实验将有助于评估225Ac-PSMA-617和其他类似治疗方法在前列腺癌治疗中的疗效和安全性,并最终为患者提供更好的治疗选择。

神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine tumor,NETs)一般发生于胰腺、胃肠道和肺。生长抑素受体(SSTR)是一种环形多肽类激素,可调节中枢神经递质及多种激素释放。SSTR在NETs中过表达,因此可利用SSTR与生长抑素(SST)结合实现靶向NETs功能。依多曲肽和奥曲肽都是SST类似物,68Ga标记的DOTATOC(DOTA-(Tyr3)-octreotate,DOTA-依多曲肽)和DOTATATE(DOTA-octreotide,DOTA-奥曲肽)已被美国FDA和欧洲药品管理局批准,应用于NETs的PET显像诊断[34]。GAO等[48]采用213Bi和225Ac标记的DOTATOC和DOTATAT对β射线抵抗的NETs进行治疗。研究结果显示,该治疗方案改善了患者的症状,并延长了生存时间[49]。这些研究结果表明,通过将放射性核素与DOTATOC和DOTATATE等生长抑素类似物标记,可以实现对NETs的精确靶向治疗。这种治疗方法显示出良好的疗效,为NETs患者提供了新的治疗选择。

2.2.2 单克隆抗体

抗体是一种以人体免疫系统为中心的大型Y型糖蛋白。使用抗体作为靶向配体的优势在于它们高度特化的靶向能力,这可以促进选择性的肿瘤定位[50]。由于其体积大,抗体循环缓慢,生物半衰期长,仅适用于长寿命的放射性核素。而较长的循环周期有利于肿瘤靶向,但缓慢的清除率通常需要较长的等待时间才能达到较高的TBR(Tumor to background ratio,肿瘤-背景比值)[51]。抗体也严重依赖于弱结合结构域,为了发挥其生物学功能,因此往往对热降解敏感[52]。抗体片段因为上述缺点得到改善,同时保持了高受体亲和力和特异性[53],其使用越来越受欢迎。

人类表皮生长因子受体2(Human epidermal receptor growth factor 2,HER2)是一种跨膜酪氨酸激酶受体蛋白,其相对分子质量为 185 000。HER2在许多已知癌症患者中表达水平均较高,尤其在乳腺癌患者中表达明显。因此HER2表达量是重要的临床检测预后指标,也是肿瘤靶向药物的关键目标。基于HER2靶向治疗的研究为核医学治疗领域提供了重要的研究方向,如拉帕替尼(Lapatinib)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、培妥珠单抗(Petuzumab)等靶向放射性药物的研发[54-55]。研究发现,在体外过表达HER2的肿瘤细胞中,225Ac-DOTA-trastuzumab具有良好的杀伤作用[22]。这意味着通过将放射性核素225Ac与Trastuzumab(曲妥珠单抗)结合,可以实现对HER2过表达的肿瘤细胞的针对性杀伤。这一研究为进一步开发以225Ac-DOTA-trastuzumab为基础的治疗方案提供了重要的依据。尽管在体外研究中表现出了良好的杀伤作用,然而,还需要进一步的临床实验和研究来评估225Ac-DOTA-trastuzumab在HER2阳性肿瘤治疗中的疗效和安全性。

2.2.3 纳米材料

纳米材料因其尺寸小的特点,可以被动靶向到肿瘤组织,从而使得药物在肿瘤部位的积聚,减少其他部位的副作用,因此其在靶向肿瘤治疗新药开发中的应用愈加广泛。纳米颗粒可通过化学偶联或物理吸附与合适的配体结合,包括抗体、叶酸和糖等,而这些配体与靶细胞表面特异性受体具有强大的亲和力,从而实现纳米药物靶向,也被称为分子主动靶向。与纳米材料本身的被动靶向相比,这种主动靶向更能加强药物在肿瘤组织的靶向积聚。

由于纳米颗粒(NPs)具有良好的生物相容性和有效的药物负载能力,并且可以通过肿瘤细胞的内皮间隙,携带α核素到肿瘤组织特定部位,并对肿瘤细胞造成内照射损伤[51],因此已经对NPs在癌症多用途诊断和治疗中的可能应用进行了大量研究[56-57]。根据纳米材料的分类,用于载体的NPs可分为脂质NPs(LNPs)、聚合物NPs(PNPs)、无机NPs(INPs)和其他结构的NPs。

脂质体纳米载体已被批准以被动靶向方式递送抗肿瘤药物。但是,被动靶向并不能区分患病细胞和正常细胞。主动靶向脂质体可以来增加脂质体药物在肿瘤组织中的定位和积累,它通过两种策略提高药物疗效并减少副作用:靶向癌细胞过表达的表面受体和靶向肿瘤微环境(Tumor microenvironment,TME)。主动靶向脂质体的配体包括抗体、蛋白质、肽、维生素、生长因子、适配体等。叶酸是一种水溶性维生素,以高亲和力与叶酸受体(FR)结合并诱导受体介导的内吞作用。用转铁蛋白(Tf)对脂质体进行表面修饰。用肽对脂质体进行表面修饰。

除了靶向癌细胞表面受体外,肿瘤特异性主动靶向还可以靶向TME。由于TME在调节肿瘤生长和转移中起关键作用,以TME为癌症的治疗靶点有着重要的潜在价值。其中,肿瘤相关免疫细胞会抑制免疫反应、影响细胞功能,形成有利于肿瘤细胞生长的TIME;肿瘤免疫相关的信号通路可以通过多种信号分子作用于TME中相关细胞,影响肿瘤免疫的发生,均是肿瘤免疫治疗的潜在靶点。目前TME的靶向治疗策略包括过继性细胞免疫疗法、肿瘤免疫信号通路靶向治疗、肿瘤疫苗以及纳米免疫疗法等,在临床前及临床研究中均显示出良好的应用前景。细胞外基质成分、肿瘤特异性病理生理环境和TME特异性酶等均可作为靶向TME特异性分子标志物。另外,脂质体还可以通过靶向肿瘤脉管系统来阻断肿瘤扩散。因此,由于TME组分的许多独特特性,用化学配体靶向TME在提高药物递送的靶向效率和癌症治疗的疗效方面显示出巨大的潜力。

近年来,pH值响应性脂质体被认为是一种有潜力的载体,在TME的酸性条件下能够释放放射性核素,使其更加特异性地累积在肿瘤组织中。ZHU等[58]设计了一种pH值响应脂质体封装α核素225Ac的螯合体,评估了其在原位MDA-MB-231三阴性乳腺癌(TNBC)异种移植肿瘤动物上延长生存期的功效。结果表明,在体内,在具有低表达细胞表面分子标志物(HER2)的原位异种移植模型上,与缺乏间质释放特性的脂质体递送和通过HER2靶向放射性标记抗体递送相比,这种方法导致中位生存期最长。

KUCKA等[59]制备了211At标记的银NP制剂,并在其表面涂上聚(环氧乙烷)聚合物,以保护银NP在血液循环中不被快速降解,并达到高标记率。TORO-GONZALEZ 等[60]通过合成含有225Ac和227Th作为α核素的钒酸钆纳米晶体,测试了纳米晶体制剂不仅用于化疗治疗,还用于内部RT和磁共振成像。研究人员评估225Ac、227Th及其第一衰变子体的体外保留率和质子弛豫性,发现它是一种有前途的生物医学应用诊断和治疗剂。除此之外,还可以通过使用热敏聚合物或脂质并应用外部能量加热肿瘤组织,可以实现热敏系统的靶向[61]。

总之,以纳米材料为靶向配体的TAT药物在癌症治疗中具有巨大的潜力,可以实现药物的靶向传递和精确控释。然而,仍需注意纳米材料本身的毒性和生物相容性问题,以及纳米材料合成和制备的成本和规模化生产等难题。

3 几种重要α核素靶向治疗药物进展

3.1 225Ac药物

225Ac是最有前景的治疗放射性核素之一,它一般以+3价存在,离子半径为112 pm。将225Ac与靶向分子相结合后可直接用于癌症治疗。目前常用的获得225Ac的方法包括从229Th中进行放射化学提取和通过加速器进行生产。225Ac具有较长的半衰期,这样有利于运输和进行临床操作。在225Ac衰变过程中,会产生γ射线,这些γ射线常在显像诊断领域有着重要的应用[62-64]。

临床Ⅰ/Ⅱ期研究表明,225Ac-抗CD33抗体与化疗药物共同作用,可延缓肿瘤的发展进程[65]。有研究者[66]尝试用脂质体包载225Ac,使二者联合发挥作用,并评价其对前列腺特异膜抗原的杀伤程度。具体的过程为:1)在包载有225Ac的聚乙二醇化的脂质体上偶联抗体和A10适配体;2)测评其对“前列腺癌细胞单分子膜”以及“HUVEC单分子膜”的靶向杀伤性能。SONG等[67]研究225Ac标记的“抗鼠HER-2抗体”对于乳腺癌转移的抑制作用。实验结果表明,裸鼠生存时间延长1 a,比使用213Bi标记的抗体和90Y标记的抗体的裸鼠生存时间均有增长[36]。在另一项研究中,FRANZISKA等[68]以225Ac与生长抑制素受体结合,使其作用于大鼠胰腺腺泡癌细胞,发现其可诱导肿瘤细胞中的DNA损伤导致细胞死亡。

3.2 223Ra药物

Ra是第88号元素,为碱土金属元素,化学反应性高。223Ra是235U衰变后所形成的产物。制取223Ra可从储存时间久的天然铀样品中分离,但此法所得223Ra活度较低。制备223Ra还可利用中子照射反应堆中226Ra获得[34]。作为首个被批准临床治疗的α靶向治疗药物,223RaCl2注射液已获批上市,用于治疗CRPC(前列腺癌)。

有研究表明[69-70],进行过223Ra的Ⅲ期临床实验的前列腺癌患者总生存时间显著延长,且药物的风险性较低,并显著降低了病人疼痛程度。SRAIEB等[71-72]对30名接受223RaCl2治疗的前列腺癌患者进行了跟踪研究,经5个疗程治疗,17名患者存活,半数生存期为26个月。

3.3 212Bi和213Bi药物

212Bi是228Th衰变产物的一部分和212Pb衰变的直接子体。作为天然232Th衰变链中的一员,半衰期(60 min)较短。一般制备212Bi是利用224Ra/212Pb/212Bi发生器。KOZAK等[73]利用DTPA将212Bi与抗体结合,发现其可特异性识别人白细胞介素-2受体。MACKLIS等[74]利用212Bi标记单克隆抗体培养小鼠肿瘤细胞株,结果显示其对淋巴瘤细胞的抑制率可达到98%。MILENIC等[75]利用212Pb/212Bi标记曲妥珠单抗,发现其可用于治疗小鼠弥散性腹膜转移疾病。另外,有研究者[75]利用224Ra/212Bi快速生产212Pb、212Bi和224Ra标记药物[76],在体外实验中肿瘤治疗效果较好。

213Bi是一种半衰期为45.6 min的放射性核素,可以通过放射化学方法从钍-229(229Th)中提取或通过加速器产生。目前,213Bi的主要用途在于治疗白血病、神经胶质瘤和前列腺癌等疾病。

有研究显示,213Bi标记的P物质类似物及抗表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)mAb分别可以用于治疗神经胶质瘤及膀胱癌[77]。ROSENBLAT等[78]开展了对急性骨髓白血病的2期临床研究,评估了213Bi-HuM195标记物对人体的实际治疗效果和剂量范围。结果显示,213Bi-HuM195的最高耐受剂量为37 MBq/kg,所有剂量均能显著减少骨髓萎缩。这意味着联合应用阿糖胞苷和213Bi-HuM19在急性骨髓白血病患者中是可行的,并且能有效缓解病情。

3.4 227Th药物

227Th是铀-锕衰变系的中间反应产物之一,半衰期为18.72 d。最初,227Th从天然的放射性核素227Ac中分离得到[79],主要来自使用后的核材料或天然衰变链,但这样制备得到的227Th的产量较少。目前,227Th常利用核反应堆、带电粒子加速器和高能加速器产生[34]。

有研究表明227Th-rituximab、227Th-transtuzumab应用于人表皮生长因子受体2(HER2)阳性的卵巢癌和乳腺癌有助于显著延长存活时间,起到抗癌作用。227Th由一个3,2-HOPO螯合剂共价连接到人PSMA靶向抗体组成227Th-PSMA-TTC,建立胆管癌转移到骨的小鼠模型,发现其可表现出明显的抗肿瘤疗效[80-82]。

4 放射金属组学研究的挑战

作为放射金属组学研究的重要方向,放射性药物的研究和发展已经大幅扩大现代药物的广度和疗效,比传统化疗药物越来越有吸引力。随着靶向配体日渐发展和新型医用核素广泛使用,放射核素药物在癌症治疗方面也呈现了更多的可能性。当前,已经上市的放射性治疗药物主要集中在90Y、153Sm、223Ra、89Sr、131I和177Lu等核素,常用于治疗肝癌、甲状腺癌等。

TAT作为一种利用发射α粒子的放射性核素与特定载体相结合进而靶向杀伤肿瘤细胞的治疗方法,因其对靶向癌细胞具有强大的杀伤力,而对健康组织损伤较小,因而具有广阔的临床应用前景,特别是对微小肿瘤、散在性癌和微转移癌的治疗[32],已经成为放射性药物研究热点。TAT药物当前的不足有:1)高纯α核素制备和提纯困难,生产成本高,且生产方式有限,限制了TAT药物的应用;2)α核素药物的标记方法和在体内的靶向性和稳定性需要进一步完善;3)相关部门应完善α核素药物的使用和剂量规范,使α核素药物真正成为低毒高效的靶向药物;4)TAT药物在体内的吸收、分布、转化与代谢情况仍需要深入研究,以实现更好的肿瘤靶向治疗效果,这也是放射金属组学的重点研究方向之一。

5 展望

在未来研究中,需要在以下几个方面进行拓展:首先,需要拓宽α核素的来源,设法增加α核素的产量,同时还需要研究更多新型α核素,以满足临床需求;其次,继续完善TAT药物的标记方法,提高标记药物的稳定性和靶向性,以确保药物在体内能准确地定位到肿瘤细胞;最后,除用于治疗恶性肿瘤外,TAT药物还有望用于治疗病毒、细菌感染等造成的疾病,进一步扩大TAT药物的应用范围。放射金属组学将在新型α核素生产和应用,特别是探究新型TAT药物在体内的吸收、分布、转化与代谢情况发挥重要作用。因此,放射金属组学在核医学领域具有良好的应用前景。