1例鹦鹉热衣原体肺炎继发CRKP血流感染患者药学监护案例报道

高志英 陈虹 方洁

（1.安康市人民医院药学部 安康 725000；上海交通大学医学院附属瑞金医院 2.呼吸与危重症医学科，3.药剂科 上海 200025）

我国成人社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）常见病原菌为肺炎支原体和肺炎链球菌[1]，鹦鹉热衣原体感染的CAP相对罕见，每年发病率约占1%[2]。鹦鹉热衣原体对培养要求很高，有室内传播风险，导致病原学确诊困难，且被感染者临床表现迥异，导致临床对该疾病认识不足，存在漏诊或误诊可能。如按照CAP经验性治疗，存在临床治疗失败可能。近年来，宏基因组二代测序（metagenomic nextgeneration sequencing，mNGS）技术作为常规诊断方法的补充，在感染性疾病诊疗中的价值引起了广泛重视[3]。本研究就临床药师参与1例通过mNGS技术诊断为社区获得性鹦鹉热衣原体肺炎继发耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）血流感染的药学实践报道如下。

1 病史摘要

患者，男性，77岁，击剑教练，身高175 cm，体质量75 kg。患者2022年5月18日午休时受凉，后出现发热（Tmax40.5 ℃），咳嗽咳痰不明显。5月20日就诊于上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊科，查白细胞计数（WBC）10.3×109/L、中性粒细胞占比（N%）82.0%、C反应蛋白（CRP）82 mg/L，胸部CT示左肺上叶炎症改变（图1A～1C），予左氧氟沙星抗感染治疗。期间仍有发热（自述热峰有下降），伴有胸闷不适，淋雨后病情出现反复。5月23日复查WBC 5.2×109/L，N% 85.7%，CRP 188 mg/L。抗感染治疗方案调整为静脉滴注美罗培南+去甲万古霉素。5月25日患者寒战、高热、烦躁、胡言乱语，以“发热伴咳嗽、咳痰2周”收治入院。查动脉血气分析：酸碱度（pH）7.42、二氧化碳分压（PCO2）4.83 kPa、氧分压（PO2）5.86 kPa、氧饱和度（SO2）74%。遂转至抢救室，予无创呼吸机辅助通气。5月31日复查胸部CT：两肺渗出、实变（左肺为主），左侧胸腔积液，较前进展（图1D～1F）。为进一步诊疗，转入呼吸重症监护室（respiratory intensive care unit，RICU）治疗。

图1 患者住院期间抗感染治疗前后胸部CT示肺部感染情况

既往史：糖尿病病史3～4年，口服利格列汀和二甲双胍，血糖控制可；冠心病心肌桥病史8年余，腰椎间盘突出、干眼症、白内障病史数年；能有规律服药，定期门诊随诊。个人史：患者有鸟粪接触史（邻居饲养鸽子），偶吸烟。过敏史：青霉素、头孢曲松过敏。

体格检查：体温36.7 ℃，脉搏108次/min，呼吸30次/min，血压151/82 mmHg。神志模糊，对答不切题。听诊：左肺中下野可及湿啰音，右肺呼吸音清，未及干湿啰音。其他无明显阳性体征。血常规：WBC 5.94×109/L、N%90.0%、淋巴细胞% 7.7%、中性粒细胞计数5.34×109/L、淋巴细胞计数0.46×109/L、血红蛋白106 g/L、血小板计数123×109/L。尿常规：尿胆原（+++）、葡萄糖（+）、蛋白质（+）、红细胞（镜检）1 3/HP，余正常。肝功能：前白蛋白49 mg/L、白蛋白24 g/L、丙氨酸氨基转移酶67IU/L、门冬氨酸氨基转移酶87 IU/L、乳酸脱氢酶451IU/L；肾功能：尿素9.5 mmol/L、血肌酐77 μmol/L；血电解质：钠144 mmol/L、钾4.18 mmol/L、氯110 mmol/L；凝血功能：活化部分凝血活酶时间 22.4 s、凝血酶原时间 11.6 s、国际标准化比值 0.98、凝血酶时间测定15.40 s、纤维蛋白原1.9 g/L、纤维蛋白降解产物92.1 mg/L、D-二聚体37.85 mg/L；动脉血气分析：pH 7.55、PCO235 mmHg、PO286 mmHg、SaO297.1%；其他：肌酸激酶1 092 IU/L、CK MB 4.1 ng/mL、肌红蛋白1 202.5 ng/mL、高敏肌钙蛋白I 19.8 pg/mL、氨基末端B型利钠肽前体339.1 pg/mL。CRP 178 mg/L。

入院诊断：重症肺炎；Ⅱ型呼吸衰竭；肾功能不全；2型糖尿病；冠状动脉粥样硬化性心脏病；低蛋白血症。

2 诊疗经过

患者病情危重，转入RICU后行心电监护，高流量吸氧。予静脉滴注美罗培南1 g q8h、鼻饲莫西沙星片400 mg qd抗感染治疗，静脉滴注甲泼尼龙40 mg qd抗炎治疗，同时予化痰平喘、保肝、护胃等治疗。入RICU第2天，行床旁支气管镜检查见会咽部较多痰痂，隆突锐利，左肺上叶支气管管壁略红肿，腔内可见少许黄白分泌物。支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）m NGS检测结果示：鹦鹉热衣原体（序列数，23），鲍曼不动杆菌（序列数，338 650）；金黄色葡萄球菌（序列数，13 680）。结合患者病情及BALF-m NGS检测结果，临床诊断为鹦鹉热衣原体肺炎，临床药师建议予盐酸米诺环素胶囊100 mg bid（首剂200 mg）鼻饲抗感染治疗。调整抗感染治疗方案后患者体温、相关感染指标均呈下降趋势。入RICU第10天，调整甲泼尼龙剂量至20 mg qd，停美罗培南。入RICU第14天，复查胸部CT示两肺渗出、实变（左肺为主），左侧胸腔积液，与2022年5月31日对比范围缩小（图1G～1I）。患者血糖控制欠佳，空腹血糖11.2 mmol/L，考虑莫西沙星和甲泼尼龙均对血糖代谢有干扰作用，且莫西沙星抗感染、甲泼尼龙抗炎治疗2周，临床药师建议停莫西沙星、甲泼尼龙。入RICU第16天，患者进食生冷食物后相继出现呕吐、寒战症状，监测体温正常，生命体征平稳。双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音。遂抽血培养，复查降钙素原（PCT）、血常规，并经验性予静脉滴注美罗培南1 g q8h。随后2 d患者再次出现寒战，体温最高达37.5 ℃，伴有恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，伴肠蠕动亢进；PCT 0.11 ng/mL。次日血培养双瓶报阳，血、痰培养均提示为CRKP，仅对替加环素、多黏菌素敏感。临床药师建议抗感染治疗方案由美罗培南改为静脉滴注替加环素50 mg q12h（首剂100 mg）+硫酸多黏菌素E 50万单位q8h（首剂150万单位）联合硫酸多黏菌素E 25万单位bid雾化治疗。调整抗感染治疗方案后，患者再未出现寒战、高热。抗感染治疗期间，分别于抗CRKP治疗第6天和第14天复检血培养，结果均为阴性，遂于治疗第18天（7月3日）停替加环素、硫酸多黏菌素E，并于米诺环素治疗满21 d（6月21日）予以停药。

患者在RICU积极治疗35 d后，一般情况及精神状况可，不吸氧情况下SaO298%，空腹血糖5～6 mmol/L。体格检查：双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音，心腹检查未见异常；各项检验指标趋于正常，胸部CT提示双肺病变明显吸收好转（图1J～1L），于7月4日出院。建议后期呼吸科门诊随访，3个月后复查胸部CT。

3 分析讨论

3.1 鹦鹉热衣原体病原学特点

鹦鹉热衣原体属于严格胞内寄生的人畜共患病原菌，主要宿主为鹦鹉科鸟类，有研究报道，中国鸟类鹦鹉热衣原体感染患病率约21.9%[4]，被感染鸟类的排泄物、呼吸道分泌物或直接与之接触都是人类感染鹦鹉热的高危因素[5]。鹦鹉热可发病于任何年龄阶段，多见于35～55岁的青年患者。近年来国内报道病例以有基础疾病史的老年患者多见，这些感染者多病发突然，高热，伴有咳嗽、头痛、寒战、乏力和肌痛等，部分患者出现消化道症状和精神症状，影像学上表现为不同程度的实变及渗出性改变[6-8]。本例患者临床症状，影像学表现与报道病例相同。

3.2 抗感染治疗方案分析

患者社区发病，初始予左氧氟沙星治疗3 d，美罗培南+去甲万古霉素抗感染治疗1周后，患者病情进展，初始治疗失败[1]。转入RICU后结合患者前期抗感染治疗用药及转归情况，予美罗培南+莫西沙星片覆盖革兰阴性菌和非典型病原菌。后根据BALF-m NGS检测结果，加用盐酸米诺环素胶囊抗鹦鹉热衣原体治疗21 d，患者肺部感染逐渐好转。

m NGS在呼吸道感染病原菌中对胞内菌检测效能低于病毒及少见病原体[9]，结合患者病情、实验室检查及BALF-m NGS检测结果，考虑鹦鹉热衣原体是导致患者初始治疗失败、病情进展的主要病原菌。

鹦鹉热衣原体感染建议首选多西环素100 mg q12h口服或静脉滴注或口服米诺环素100 mg q12h治疗，疗程至少10 d。大环内酯类抗菌药物阿奇霉素、克拉霉素、红霉素均可作为二线治疗用药或轻中度感染儿童的首选用药[1,5]。喹诺酮类抗菌药物治疗鹦鹉热多为个案报道，其中以莫西沙星与四环素类抗菌药物联合应用为主[10-13]，但未见相关指南[1,5]推荐。

患者在抗鹦鹉热衣原体治疗第14天时，继发CRKP血流感染。根据指南[14-15]推荐，CRKP血流感染首选头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦，当对β-内酰胺类药物耐药时，替加环素可作为替代方案，可与硫酸多黏菌素E联合抗感染治疗。因多黏菌素类受药物最高耐受剂量限制，静脉滴注给药后较难分布到肺组织中，因此为达到所需肺组织药物浓度，根据指南[15]推荐予该患者硫酸多黏菌素E静脉滴注联合雾化吸入治疗。治疗2周后患者好转出院。

3.3 mNGS在特殊病原体感染诊断中的应用

鹦鹉热衣原体肺炎临床表现迥异，大多数患者WBC、N%正常或轻度偏高，医生对该疾病的认识不足，经验性抗感染治疗失败率较高。该病原菌实验室培养技术复杂、室内传播风险高，一般不建议用于临床诊断。目前临床确诊多依赖血清特异性抗体检测（MIF）结果，特异性IgM升高≥1∶16或急性期和恢复期双份血清特异性IgM抗体呈4倍或4倍以上变化虽具有回顾性诊断意义，但不利于疾病的早期诊断和处理[1]。mNGS技术作为传统病原学诊断技术的补充和印证，在早期识别苛养菌或培养耗时较长的病原菌中具有高敏感性，且早期抗菌药物的暴露对其检测结果影响较小[16]，适用于非典型病原菌、病毒、真菌和原虫等感染性疾病[9,17]。

近年来随着mNGS技术在感染性疾病诊断中的广泛应用，鹦鹉热衣原体肺炎的报道在逐年增加。本例患者通过BALF-m NGS检测结果确诊为鹦鹉热衣原体肺炎后及时调整了抗感染治疗方案，避免了对该患者诊断的延误，同时还可识别其他潜在的病原体。

4 小结

本例患者社区发病，有鸟粪接触史，初始抗感染治疗失败后，通过mNGS确诊为鹦鹉热衣原体肺炎，后继发CRKP血流感染。临床药师结合病原菌及抗菌药物PK/PD特点，协助临床制订调整抗感染治疗方案，同时通过治疗药物监测评估药物疗效，监测药物不良反应，保证药物治疗的安全性和有效性。