基于临床药学实践的药品综合评价和转化研究

周琰 李琴 刘皋林 范国荣

（上海交通大学医学院附属第一人民医院临床药学科 上海 200080）

2015年开始，我院正式在两个院区全面推行临床药师驻科制度，依托“药品供应管理配送系统”这一现代化药品管理新模式，在统筹协调好一线药师工作的基础上，将临床药学科第一学历为本科及以上的员工全部纳入临床药师团队进行管理。如今，我院已拥有一支由42名临床药师组成的临床药学团队，为临床提供全方位、多模式的药学服务。临床药师全职下沉至各临床专科，全天候在临床病区办公，全程参与临床诊疗活动，构建了一套可复制的临床药师工作规范。我院驻科临床药师实行临床药学全质量管理理念下的闭环式药学服务模式。所谓“闭环式药学服务”是指从患者入院开始直至其出院，临床药师全程开展药学服务，并将服务延伸至患者再次入院，形成一个从患者入院到出院的无缝衔接的药学服务闭环，真正做到药学服务全程化。我院在通过驻科临床药师闭环式药学服务模式构建临床药师工作规范的同时，还形成了医院药品临床综合评价环路，为医院药品筛选和转化研究提供支撑。

随着国家“转变药学服务模式，促进临床合理用药”政策[1-2]的不断推进，临床药师作为多学科诊疗团队中的一员，在临床实践中发挥的作用日益凸显。但临床药物治疗过程中暴露的一些共性问题、深层次问题，唯有通过医院药学科研才能更好地解决，这意味着临床药师不仅要掌握临床药物治疗相关知识，而且要具备相应的科研能力。此外，以药师为主导的科研工作对医院药学学科建设和发展至关重要，同时科研能力也与药师个人的职业发展前途密切相关。因此，在此药学服务转型变革时期，医院药学人员应积极开展药学科研工作，反哺临床，提升药学服务水平与内涵。近年来，随着临床药师队伍的专科化和专业化，有关药学服务的文章越来越多，但以药学服务案例、合理用药分析、处方点评归纳等较为初级的科研文章为主，而能将临床药学问题凝练成科学问题并采用一些科学研究手段加以解决的高层次科研文章则相对匮乏[3-4]。如何从临床实践工作中寻得药学科研切入点，凝炼成科学问题，开展药学相关科研工作，并解决工作中的实际问题，是药师们面临的新挑战。

药品临床综合评价是以人民健康为中心，以药品临床价值为导向，利用真实世界数据和文献证据等开展药品实际应用评价，促进药品回归临床价值，巩固和完善基本药物制度和药品供应保障制度，优化药品供应保障决策的重要技术手段。2019年4月，国家卫生健康委员会（以下简称国家卫健委）下发了《关于开展药品使用监测和临床综合评价工作的通知》[5]并部署了相关工作。2021年7月，国家卫健委办公厅又通过下发《关于规范开展药品临床综合评价工作的通知》[6]的形式发布了《药品临床综合评价管理指南（2021年版 试行）》，要求各省级卫生健康部门指导建立数据质量评估和结果质控制度，强化评价关键环节能力评估和质量控制规范，协同国家做好药品综合评价技术对接和工作衔接。药品临床综合评价既是医改和公立医院高质量发展的要求，也是药品回归临床价值的要求。

开展药品临床综合评价工作有利于提高药品规范化、科学化使用的管理水平，更高质量地保障患者的健康权益。药师可从安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性6个维度对药品进行临床综合评价。近年来，药品临床综合评价在医疗卫生决策中的作用日益凸显，从基本药物的遴选和动态调整到药品采购、临床合理用药等，药品临床综合评价都发挥着重要的基础支撑作用[7]。无疑，药品临床综合评价可大大提高医院的合理用药水平，而开展药品临床综合评价研究、探索药品临床综合价值评估方法也成了临床药师开展药学科研的新切入点。2022年6月，国家有关部门还发布了抗肿瘤药品、心血管病药品和儿童药品临床综合评价技术指南[8-10]。基于《抗肿瘤药品临床综合评价技术指南（2022年版 试行）》[8]，我科肿瘤科临床药师构建了细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂一线治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌患者的临床综合评价指标体系，并通过网状荟萃分析、专家咨询等方法对3种CDK4/6抑制剂进行了各维度的临床综合评价。结果发现，阿贝西利的6个维度表现均良好，其临床综合价值高于哌柏西利和瑞博西利。该研究结果已撰写成文并被《中南药学》杂志接受。

此外，近年来我科还借鉴药品临床综合评价思维，拓宽药学科研思路，围绕药品安全性、有效性、经济性、创新性等开展了一系列的研究工作，提升了整个药师团队的科研水平。

1 基于临床药学服务的药品有效性和适宜性研究

真实世界数据来自真实的医疗环境，真实世界研究更注重效果研究，反映真实世界中治疗药物的临床效果，其结果也更适合用于指导临床实践。临床药师在药学服务实践中，不仅能获得海量的真实世界数据，而且可通过长时间的随访与观察，验证药品在临床试验中获得的有效性和安全性结果，由此协助临床医生调整治疗方案，为临床治疗决策提供依据[11]。通过对真实世界中药物治疗数据的研究分析，临床药师还可对患者的临床用药及其疗效等情况进行全面评估，促进合理用药。

我院是首批入选全国16家标准化代谢性疾病管理中心（Metabolic Management Center, MMC）的医院。在MMC医药联合门诊，患者一次就诊就能同时得到内分泌科医生、临床药师和专职护士的专业服务。其中，临床药师负责就诊患者的用药咨询和用药教育工作。除此之外，临床药师还要定期举办合理用药讲座，对护士进行内分泌疾病相关治疗药物的基础知识培训，对MMC药品录入系统进行审核，全方位地促进合理用药。同时，依托我院MMC医药联合门诊，临床药师也可更有效地开展真实世界研究。例如，利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动剂，目前已被证实对非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）有益，但有关其对2型糖尿病患者肝纤维化影响的研究有限。我科内分泌科临床药师对加入MMC管理的近1 800例［利拉鲁肽治疗组近300例，对照组（使用其他类别降糖药物治疗）约1 500例］2型糖尿病患者进行了队列研究。随访1年后发现，利拉鲁肽治疗患者的体质量和体质量指数均较对照组患者显著降低（P＜0.05），但两组患者的糖化血红蛋白值和谷丙转氨酶水平没有显著差异。进一步对患者进行NAFLD纤维化评分（NAFLD fibrosis score, NFS）分析（NFS＞0.676，表明有显著肝纤维化）。随访初始时，利拉鲁肽治疗组有显著肝纤维化的患者比例为8.3%，明显高于对照组的4.4%；而在随访1年后，利拉鲁肽治疗组有显著肝纤维化的患者比例为3.1%，对照组为3.4%，提示利拉鲁肽治疗能显著改善2型糖尿病患者的肝纤维化程度。另外，肝脏弹性超声检查结果也证实，利拉鲁肽治疗患者的肝脏硬度值获得显著改善[12]。该研究结果对利拉鲁肽的临床应用有一定的参考价值。

病理性血管生成是恶性肿瘤和致盲性眼病发展的基础。具有抗血管生成作用的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）被广泛用于治疗这些疾病。由于上市的TKI越来越多，如何选择最优TKI治疗是一个挑战。目前尚不清楚各TKI是否在不同组织中都表现出相似的抗血管生成活性，但临床应用中观察到一些TKI会引起不同程度的毒性反应。基于此，我科临床药师比较了美国FDA批准的13种具有抗血管生成活性的TKI对斑马鱼胚胎体节间、肠系膜和视网膜血管的影响。结果表明，各血管内皮生长因子受体TKI对节间和肠系膜血管的抗血管生成能力相当，且都能选择性地诱导未成熟血管内皮细胞凋亡。在所有测试的TKI中，阿西替尼在低剂量下就表现出对视网膜新生血管有很强的抑制作用，对节间和肠系膜血管的抗血管生成活性则较弱，提示其适用于视网膜疾病治疗[13]。

临床合理用药是保障用药安全的前提，而临床用药是否合理、适宜则需要临床药师来规范。合理用药原则上体现为正确的患者在正确的时间使用正确的药物和正确的剂量治疗。消化道肿瘤患者常存在多种凝血功能异常，而凝血功能紊乱又会促进肿瘤进展[14-15]。因此，对血栓形成高危患者及早给予抗凝干预可延长患者生命。但在真实世界中，肿瘤患者的规范抗凝治疗情况却大不尽人意。我科抗凝专业临床药师回顾性调查分析了住院消化道肿瘤患者预防性抗凝治疗的现状，以探索临床药师在此类患者深静脉血栓预防中应发挥的积极作用。结果发现在120例患者中，给予那曲肝素或利伐沙班进行预防性抗凝治疗的仅有19例[16]。其中，在Caprini评分≥3分的45例高危肿瘤患者中，给予预防性抗凝治疗的有17例；对于Khorana评分≥1分的41例中危肿瘤患者，均未给予预防性抗凝治疗；在Padua评分≥4分的13例高危肿瘤患者中，给予预防性抗凝治疗的仅1例。这些数据提示，我院消化道肿瘤患者的总体预防性抗凝治疗比例较低，临床药师应加强对临床科室肿瘤相关静脉血栓栓塞症的宣教工作，提高临床医生预防性抗凝治疗的意识，降低消化道肿瘤患者的静脉血栓栓塞症发生率并提高其生存率。

2 基于药品不良反应监测的药品安全性研究

药品的安全使用是医疗活动中广受关注的一个方面。随着我院临床药师逐渐成为临床诊疗团队中不可替代的一员，临床药师在临床用药安全性评价和控制中也担负着重要角色。临床药师较为熟悉药品的性质，具备药理学、药代动力学等基础知识，通过参与临床诊疗工作，能针对患者个体差异与临床医生共同制定个体化的治疗方案，提高药物治疗的安全性。

安全用药是临床药学工作的核心。临床药师可利用真实世界数据，及早发现可疑的药品不良反应信号和药品不良反应高风险患者，并基于患者的既往史、现病史和相关临床指南对患者的药物治疗方案进行评价，提供安全、有效的治疗方案。我院为上海首家国家药品不良反应监测哨点医院。我科在完善中国医院药物警戒系统、实现药品不良反应直报的基础上，持续优化药品不良反应上报流程，保证报告全过程的可追溯性，同时将传统的药品不良反应监测模式由“被动监测”转为“主动监测”，及时向医务人员预警，防范药源性疾病的发生。近年来，我科临床药师陆续开展了一些药品安全性研究。例如，通过收集我院2012年1月-2019年12月抗血小板药物的药品不良反应报告并进行帕累托图分析，分析了导致发生药品不良反应的主要药品品种和主要累及器官/系统。结果显示，导致发生药品不良反应的主要药品品种为阿司匹林和氯吡格雷，其中所有严重药品不良反应均涉及阿司匹林；主要累及的器官/系统以血液系统和神经系统为主，其中血液系统不良反应中的出血以消化道为最常见部位[17]。该研究提示，使用抗血小板药物治疗时应全面考虑药品的不良反应，重点关注不良反应发生率高的药品和主要累及器官/系统，以便及时采取干预措施，保障患者用药安全。

我科临床药师还利用美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System, FAERS）数据库对地舒单抗的肌肉骨骼毒性数据进行了挖掘，采用比例报告比和报告比值比对2010年6月-2022年3月FAERS接到的地舒单抗治疗相关肌肉骨骼损伤报告予以分析，并对地舒单抗治疗导致严重不良事件的危险因素作了逻辑回归分析。结果提示，使用地舒单抗治疗时应关注患者肌肉骨骼损伤风险，并重视其说明书中未提及的脊柱畸形、颌骨外生性骨疣、颌骨外露等新的药品不良反应，男性、高龄、合并用药品种多是地舒单抗治疗导致严重不良事件的高风险因素[18]，临床上应加强药学监护。

3 药物经济学研究

在医院，药物经济学研究的主要任务是评价不同药物治疗方案和各种临床药学服务的相对经济效果。在临床药学服务的经济效益方面，临床药师对药物治疗方案的干预、提供血药浓度监测等药学服务都有助于提高患者用药的经济性，从而减少患者药费支出[19]。同时，临床药师应加强药物经济学研究，指导医院尽可能使用临床疗效好、价格低的药品，将其纳入医院的基本用药目录中，以使药品费用的增长速度可控。

我科临床药师也开展了药物经济学研究。例如，比较3种GLP-1受体激动剂周效制剂司美格鲁肽、度拉糖肽和艾塞那肽缓释剂治疗经二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者的药物经济学价值，并探索了不经济周效制剂的合理降价幅度，为药品招标采购提供参考。研究结果表明，度拉糖肽是上述3种周效制剂中最具经济性的药品。在中国，当司美格鲁肽和艾塞那肽缓释剂分别降价57.67%和70.34%时才具有经济性[20]。在司美格鲁肽经过“国家谈判”进入我国医保药品目录后，我科临床药师又进行了一项比较司美格鲁肽与度拉糖肽治疗血糖控制不充分的2型糖尿病患者的长期成本效益研究。结果表明，司美格鲁肽已成为较度拉糖肽更具经济性的药品[21]。临床药师开展药物经济学研究，对提高临床药学服务质量，药品资源、医疗设备的优化配置，药品招标采购都具有非常重要的现实意义，有利于充分利用现有的药物资源，让患者以最小的代价享受到最优的医疗服务，也有利于控制目前药品费用增长过快的势头，减轻社会沉重的医疗负担。

4 基于特色医院制剂研发平台的创新性研究

医疗机构制剂是指医疗机构根据本单位临床需要，经所在地省级卫生行政部门审核同意、省级药品监督管理部门批准，配制并自用的固定处方制剂，其能弥补市场上药品品种不足的情况，满足医院在医疗、保健、科研等方面的需求，在日常医疗实践中应用广泛，呈现出自己独特的特色和优势。医院制剂和制剂室在保障医院临床用药，提高医疗质量、药学科研水平，培养药学人才，提高经济和社会效益等方面都发挥着重要作用。我院共有40多种医院制剂，其中中药制剂20多种，它们在临床上都独具优势，为医院特色专科的发展提供了重要支撑。例如，我院皮肤科治疗白癜风的医院制剂益气蚀白颗粒，其临床疗效突出，深受患者欢迎。不过，该制剂的作用机制不明、制备工艺简单、质量标准比较低。对此，我科对该制剂进行了全方位的再研究，包括进一步优化制备工艺，进行系统的药理学研究，建立有效的质控标准，为临床安全、有效用药提供了保障。

我科药代动力学分析研究平台也为医院中药制剂的研发提供了重要支撑。唐代《外台秘要》记载的五味子汤现常用于治疗特发性肺纤维化，五味子是该方剂中最重要的药味之一。汉代《神农本草经》记载，五味子味酸涩，性温润，有补气止咳之功效。明代《本草纲目》亦记载，五味子具有润肺补肾之功效，常用于治疗咳嗽和哮喘。然而，五味子治疗肺纤维化有效的成分和药理学机制尚不清楚。我科呼吸科临床药师通过血清药物化学方法研究了大鼠血浆中五味子被吸收入血的成分和活性代谢产物及其抗肺纤维化作用机制。该研究结合网络药理学研究和体外、体内实验，阐明了五味子醇甲治疗肺纤维化的生物学机制[22]，为进一步了解五味子的生物活性成分和药理学机制打下了基础。

此外，我科药师还聚焦我院特色医院制剂复方蛇舌草颗粒和参杞网膜颗粒，开展了这两个制剂的临床前研究。在具有可靠疗效和良好安全性的基础上，医院制剂经常会被进一步开发为新药，这是新药开发的一条便捷途径，可大大缩短新药研发周期。

5 基于国家药品政策的药事管理研究

为健全药品价格形成机制，降低药品费用负担，遏制药品总支出增长，国务院办公厅于2019年1月发布了《国家组织药品集中采购和使用试点方案》[23]，提出国家药品集中带量采购（以下简称集采）政策，从国家层面推进联合招标采购。集采药品若为仿制药，需通过质量和疗效一致性评价。药品集采政策以带量为核心，能促进仿制药替代原研药应用，实现药品降价提质效应。

药品临床综合评价是促进药品回归临床价值的重要技术手段。在药品集采工作常态化、制度化开展的背景下，积极组织开展集采药品的临床综合评价工作至关重要[5]。综合评价集采药品在真实世界中的使用情况，明确集采药品在临床疾病诊疗中的应用效果，从而打消临床和患者对集采药品的顾虑，提高对集采药品的认同度和接受度，是保障集采药品科学、合理、安全使用的重要支撑。我院为上海市三级甲等综合医院，慢性病患者较多，降压药处方量较大。我科药师利用医院信息系统采集数据，以降压药为例，评价了国家药品集采政策的实施情况与效果，分析了仿制药对非中选原研药的替代情况。结果表明，国家药品集采政策的实施极大地促进了仿制药替代原研药的进程，药品费用显著降低，患者药费负担显著减轻[24]。建议加强仿制药替代原研药和国家药品集采政策的宣传，扩大药品集采范围。

6 结语

综上所述，在特色驻科闭环式药学服务模式下，我科构建了基于临床重点病种的转化医学研究平台、基于处方/医嘱审核的合理用药分析研究平台、基于药品不良反应监测的药源性疾病研究平台等7个药品综合评价和转化研究平台，且都已取得了一定的研究成果。近5年来，我科共获批包括国家自然科学基金、“十一五”和“十二五”国家重大新药创制专项、国家博士后科学基金、国家教育部博士点基金、上海市科委中药现代化专项、上海市自然科学基金及其他市局级资助在内的科研课题30余项；获得中国医院协会医院科技创新奖二等奖1项、上海市药学科技奖三等奖1项；发表统计源期刊论文100余篇，SCI期刊论文60余篇；获得中国发明专利7项；主编或副主编教材16部。今后，我科将继续利用上述科研平台，围绕医疗卫生领域的重大问题，积极申报国家、市、局级各类科研项目，通过承担各级科研项目，培养一支创新能力强、结构合理的药学科研队伍，并将研究成果转化用于临床药学服务，为广大患者的用药安全、生命健康保驾护航。