依托治疗药物监测平台，开展驻科个体化精准药学服务

汪硕闻 唐原君 程学芳 范国荣

（上海交通大学医学院附属第一人民医院临床药学科 上海 200080）

临床药师应深入临床，为每个患者制定个体化的精准药物治疗方案。因此，依托治疗药物监测平台的血药浓度和药物基因检测技术，开展驻科个体化精准药学服务，已成为我科闭环式药学服务环路中必不可缺的一环，也是临床药师价值的重要体现。

1 个体化精准药物治疗

1.1 概念与背景

2011年卫生部等印发的《医疗机构药事管理规定》中规定，临床药师应参与临床药物治疗，进行个体化药物治疗方案的设计与实施。2017年国家卫生计生委办公厅等又印发了《关于加强药事管理转变药学服务模式的通知》，要求“转变药学服务模式”，开展以患者为中心、以合理用药为核心的临床药学工作。目前，依托药物基因和血药浓度检测技术，参与个体化精准药物治疗，已成为我科驻科临床药师药学服务工作的重要内容。

个体化药物治疗是指在临床药物治疗实践中，通过考量患者个体的遗传因素（如药物代谢酶、受体的基因类型等），以及性别、年龄、体质量、生理病理特征和正在使用的其他药物等非遗传因素的影响，依据基因多态性和血药浓度检测等结果，利用药代动力学原理和方法，制定的针对患者个体的安全、合理、有效、经济的药物治疗方案[1]。

2008年第68届国际药学联合会大会向全球医院药学工作者发出了《全球医院药学大会共识》，其核心是重申了医院药师的共同目标或责任，即通过合理、安全、有效、适当、经济的用药来优化患者的治疗效果。换言之，药物治疗方式要从20世纪的“千人一药一量”转向21世纪的“量体裁衣”的个体化用药。因此，临床药物治疗过程中应做到5个正确：正确的患者、正确的药品、正确的剂量、正确的途径和正确的时间。

1.2 治疗药物监测的临床意义

1）通过治疗药物监测，实施个体化药物治疗。由于药物在体内的药代动力学存在明显的个体差异，欲达到相同的血药浓度，不同患者个体所需使用的药物剂量可能相差几倍，而通过治疗药物监测和药代动力学参数，可调整药物治疗方案，从而提高药物治疗的效果。有些药物治疗窗窄，血药浓度高会导致不良反应，血药浓度低又治疗无效，故需检测血药浓度，并依据血药浓度检测结果，结合患者实际情况和临床诊疗需求，及时调整给药方案，实施个体化给药。

2）诊断和处理药物过量中毒。对于治疗窗窄、毒性大的药物，通过治疗药物监测可减少药物过量中毒的发生率。例如，对于肝或肾功能受损患者，通过治疗药物监测能够避免药物蓄积而致中毒。有些药物可能在合并用药时存在药物相互作用，通过治疗药物监测也可避免因药物相互作用而致药物血药浓度过高。在患者药物中毒症状与用药剂量不足时的临床症状类似，医生难以辨明具体情况时，治疗药物监测结果还能作为鉴别诊断的依据。

3）缩短治疗时间，提高治疗成功率，降低治疗费用。根据药代动力学原理制定或选择最适宜的药物治疗方案，能缩短血药浓度达到稳态的时间，使药物尽快发挥治疗作用，缩短治疗时间，提高治疗效果，同时避免药物相互作用及由此产生的药品不良反应，最终降低治疗费用。

4）提高患者治疗依从性。治疗药物监测是检查患者治疗依从性的最有力工具。通过治疗药物监测可以发现未按规定时间、规定剂量服用药物的患者，也可考察长期服药患者的治疗依从性，从而为临床药师对患者的用药教育提供依据，通过提高治疗依从性提高治疗效果[1]。

2 个体化精准药学服务模式的构建与质量管理

2.1 构建

基于我院特色的闭环式药学服务模式，我科构建了对患者从入院到出院的个体化精准药学服务模式（图1）。

在患者入院时就充分了解患者的用药史，通过对患者的药学评估和药物重整，收集并明确可能影响患者药物治疗的必要信息，如患者的年龄、性别、体质量、身高、肝肾功能、营养状态、合并用药情况和治疗依从性等。

明确诊断后，协助临床医生制定以患者个体状况和药物基因为基础的个体化精准药物治疗方案。例如，在制定结肠癌患者的化疗方案时，需就化疗目的、作用靶点，以及患者的体表面积、生存质量评分、肝肾功能、既往化疗用药史、药物基因检测结果、代谢酶等，进行综合考虑。

在患者药物治疗过程中，进行药学监护，同时针对有关药物开展必要的治疗药物监测工作。通过对血液中药物或其代谢产物浓度的检测，结合药代动力学模型、相关临床指南、研究文献，对未达到有效血药浓度或血药浓度超过治疗窗范围的患者，提出针对性的用药调整建议。由于实行了临床药师驻科工作制，临床药师能够及时、准确地获得与治疗药物监测相关的必要信息，如药品滴注时间、采血时间及其部位、血样保存情况等，从而保障治疗药物监测结果的可靠性。

驻科临床药师及时评估患者的药物治疗效果并反馈给医生，在患者出院时进行用药指导、出院后随访，延续临床药师的个体化精准药学服务。

2.2 质量管理

依托治疗药物监测平台开展个体化精准药学服务，需进行全程的质量管理及其控制，以保证临床药学服务工作的顺利开展与质量。

1）明确与我院临床实践相符的治疗药物监测项目。以药品说明书、国内外相关临床指南和专家共识等为依据，目前常规开展血药浓度检测的药物有环孢素、万古霉素、伏立康唑、卡马西平、阿米替林、地高辛、胺碘酮、甲氨蝶呤等；“化学药物用药指导的基因检测”项目主要包括与药物代谢相关的CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、VKORC1、MTHFR（C677T）等的基因型检测，涉及药物有伏立康唑、华法林、氯吡格雷、他克莫司等。

2）我院开展治疗药物监测和药物基因型检测的实验室通过国家相关机构认证，且实验操作人员均经临床实验技能资格认证，出具检测报告和提出患者个体化药物治疗方案建议的人员也均为具备系统的药学专业知识和较扎实临床知识的临床药学专业人员。

3）开展治疗药物监测和药物基因检测的实验室文件体系至少包括规章制度、程序文件及仪器、项目标准操作规程和相关记录3个层次，涵盖人员管理、实验室环境设施与安全管理、样本管理、仪器设备与试剂管理、检测方法评价、检测结果质量控制等方面。

4）治疗药物监测和药物基因检测的质量控制是进行个体化精准药物治疗的基础和前提。因此，对于检测项目的计划和准备、试验性能的确认/验证和检测全过程，我院均建立了有效的质量控制体系。

5）对于治疗药物监测和药物基因检测，我院建立了明确的检测报告发放程序并规定了相应人员的责任，同时设定和公示了检测报告发放时间。

3 个体化精准药学服务的典型案例介绍

3.1 抗菌药物

根据药效学和药代动力学相关研究模型选择和使用抗菌药物，不仅能取得最佳的临床疗效，而且可有效防止细菌耐药性的产生。目前，我科开展治疗药物监测的抗菌药物品种有万古霉素、替考拉宁、美罗培南、利奈唑胺、氟康唑、伏立康唑、异帕米星、阿米卡星、氟胞嘧啶、卡泊芬净。

对氨基糖苷类抗菌药物开展治疗药物监测尤为重要。阿米卡星对儿童和成人的多种细菌感染，特别是严重的革兰阴性菌感染有效。但阿米卡星的治疗窗较窄，临床应用受耳毒性、肾毒性的限制，剂量与血药浓度之间的关系复杂。因此，在阿米卡星治疗期间，治疗药物监测是临床药师为患者提供的重要药学服务内容，特别是对于老年、儿童和肾功能受损患者。我科于2018年建立了阿米卡星血浆浓度的液相色谱-串联质谱定量分析方法，并由此开始开展阿米卡星治疗药物监测项目。为考察该监测项目的开展情况和医生根据检测结果作出的后续治疗决定等，我科收集了我院2018年3月-2020年5月进行的53例患者共121次阿米卡星治疗药物监测相关信息。统计结果显示，在对阿米卡星进行治疗药物监测后，47.2%患者改用了其他抗菌药物，仅30.2%患者继续使用阿米卡星治疗且未调整剂量。进一步分析提示，对危重患者应格外关注其病理生理变化和合并用药对阿米卡星药代动力学和药效学参数的影响[2]。

典型案例：患者，男，30岁，60 kg，肝肾功能正常，因重症胰腺炎伴腹腔脓肿瘘入院，持续高热。依据辅助检查、细菌培养等结果，考虑为大肠埃希菌感染，结合药敏试验结果给予阿米卡星0.2 g/12 h治疗。治疗2 d后，患者仍高热，血象无好转。第3天，临床药师提议用药后0.5 h采血检测阿米卡星血药峰浓度，并测得峰浓度为11.03 μg/mL。据此，临床药师建议调整阿米卡星治疗剂量至0.4 g/12 h。后患者体温下降，阿米卡星血药峰浓度为27.63 μg/mL。维持该方案治疗，患者体温恢复正常，血象明显好转。

3.2 抗肿瘤药物

随着药物基因组学和治疗药物监测技术的发展，临床上已能对越来越多的肿瘤患者实现个体化精准药物治疗。在治疗前对相关药物基因进行检测能帮助医生合理选择治疗药物，在治疗过程中通过治疗药物监测则可进一步优化和调整药物剂量，从而在保证治疗效果的基础上减少不良反应的发生。目前，我院开展治疗药物监测的抗肿瘤药物品种有甲氨蝶呤、伊马替尼、吉非替尼、奥西替尼、呋喹替尼、仑伐替尼、泽布替尼、伊立替康、氟尿嘧啶等。

典型案例：患者，女，右肺腺癌伴淋巴结转移，基因检测显示表皮生长因子受体基因21号外显子L858R突变，经6个疗程的培美曲塞、洛铂联合吉非替尼方案化疗，疾病获部分缓解，后为疾病稳定，遂改用口服吉非替尼250 mg/d单药维持治疗。患者近3个月来出现甲沟炎，这次为此入院治疗。入院体检时发现，患者双手双足色素沉着严重，且指甲有空洞脱落迹象，伴有局部感染化脓。临床药师药学查房后得知，患者患有高血压和高脂血症，现服用药物为硝苯地平20 mg/d、辛伐他汀20 mg/d和吉非替尼250 mg/d。

根据患者手足严重不良反应情况，临床药师在患者完善检查和评估的同时，检测了患者的吉非替尼血药浓度和相关药物基因。结果显示，患者吉非替尼血药谷浓度为589 ng/mL，远高于文献报告值[3-4]；药物基因检测结果为CYP2D6*10/*10（弱代谢型）、CYP3A4*1G（野生型）、CYP3A5*3（杂合突变）。临床药师依据血药浓度、药物基因检测结果和相关文献资料，认为由于硝苯地平、辛伐他汀和吉非替尼均为肝药酶CYP3A4的底物，且这3种药物代谢均需通过CYP3A4，存在药物相互作用，致使吉非替尼血药浓度偏高。但因患者不能停用吉非替尼，故临床药师建议更改高血压和高脂血症治疗药物，最终患者高血压治疗药物更改为缬沙坦，高脂血症治疗药物更改为瑞舒伐他汀钙。患者出院后对其门诊随访，并持续开展血药浓度检测，结果患者吉非替尼血药浓度持续下降，手足不良反应明显缓解，抗肿瘤效果未受影响[5]。

3.3 免疫抑制剂

免疫抑制剂是一类对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，它们能抑制与免疫反应相关细胞（T细胞、B细胞、巨噬细胞等）的增殖和功能，从而抑制抗体的免疫反应。免疫抑制剂主要用于器官移植术后排斥反应和自身免疫疾病的治疗等。临床上应用的免疫抑制剂较多，但药物基因组学研究得较多的是钙调磷酸酶抑制剂，如环孢素、他克莫司（FK506）等。

他克莫司是一种新型强效免疫抑制剂，其能经与淋巴细胞FK506结合蛋白-12结合而形成药物-蛋白复合物，由此抑制T淋巴细胞特异性转录因子的活化和白介素类细胞因子的合成，最终表现出移植物抗宿主反应和迟发型超敏反应抑制作用。他克莫司现已广泛用于预防和治疗各种器官移植术后患者的排斥反应。

他克莫司主要由肝药酶CYP3A4、CYP3A5等代谢，其中CYP3A5多态性会显著影响他克莫司的血浆和组织药物浓度，进而影响他克莫司治疗的效果和不良反应。CYP3A5*3会导致CYP3A5活性降低甚至丧失，中国人群的发生率为65%～76%，其中CYP3A5*3/*3的发生率高达50%。相关研究证实，CYP3A5野生型（*1/*1）或突变型杂合子（*1/*3）可迅速代谢他克莫司，使之血药浓度降低，故携带CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3患者使用他克莫司时的初始剂量应为携带CYP3A5*3/*3患者的1.5～2倍。但研究也发现，携带CYP3A5*3/*3患者在使用他克莫司治疗过程中出现肝功能异常、高血压、高血糖和肾毒性等不良反应的风险远高于携带CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3患者。CYP3A5多态性可解释约45%他克莫司治疗患者的个体差异。目前，关于他克莫司治疗的初始剂量，对于携带CYP3A5*3/*3患者，使用常规剂量［0.1～0.12 mg/（kg·d）］；对于携带CYP3A5*1/*1或CYP3A5*1/*3患者，使用常规剂量的1.5～2倍剂量，但不宜超过0.3 mg/（kg·d）。

典型案例：患者，男，43岁，肾移植术后，使用他克莫司、霉酚酸和糖皮质激素三联抗排斥反应方案治疗。其中，他克莫司剂量为2次/d，3 mg/次，但患者他克莫司血药浓度偏低。药物基因检测发现，患者CYP3A5*1/*3，为中等代谢型。遂增加剂量至2次/d，3.5 mg/次，患者他克莫司血药浓度逐渐趋于治疗浓度范围。

3.4 神经系统疾病治疗药物

神经精神药理学与药物精神病学协会（Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, AGNP）治疗药物监测学组2017年更新的精神科治疗药物监测共识指南[6]指出，精神科药物在患者体内的药代动力学差异显著，且治疗窗浓度低、范围窄，药物相互作用也较多，故需对患者进行治疗药物监测，防止治疗无效或不良反应发生，以达到精准治疗目的。目前，我院神经内科医药联合门诊的临床药师已建立了15种神经系统疾病治疗药物和6种神经递质的治疗药物监测技术，在保障患者用药安全、有效方面发挥了积极作用。

典型案例：患者，女，38岁，因情绪低沉半年余，偶有头痛，入睡困难，来我院神经内科医药联合门诊就诊。患者自述1年前由于工作调动问题，持续性压力过大，情绪波动明显。医生与临床药师共同讨论后，由临床药师指导患者进行汉密尔顿焦虑量表和抑郁量表评估，结果得分分别为7和10分。医生诊断为轻中度抑郁状态、睡眠障碍，给予帕罗西汀20 mg/d治疗。临床药师对患者进行用药教育。患者连续服药2个多月，其间规律复诊接受随访，睡眠问题得到有效改善，情绪也趋平稳，医生建议患者逐步停药。由于帕罗西汀对5-羟色胺受体的选择性较低，其对脑内多种神经递质的生成和传递都有影响，长期用药会产生抗药性和成瘾性；此外，帕罗西汀半衰期较长，长期用药易在体内蓄积，进而诱发脑卒中、痴呆等多种中枢神经系统疾病。因此，帕罗西汀不可长期服用，但也不可冒然停药。查阅AGNP 2017年更新的精神科治疗药物监测共识指南，帕罗西汀的有效血浆药物浓度范围为20～65 ng/mL，治疗窗较窄，故在患者治疗过程中借助治疗药物监测进行了剂量调整，确保患者治疗有效、安全。