1例宫颈腺样囊性癌的临床、病理特点及诊断

李莹莹，李小华，门楠，杨向君，冬国友

唐山市妇幼保健院病理科，河北唐山 063000

宫颈腺样囊性癌是一种宫颈罕见的上皮性肿瘤，发病率低于宫颈癌的1%［1］，与发生于涎腺的腺样囊性癌组织形态学形似，但发生于宫颈的腺样囊性癌恶性度相对更高，比宫颈同样临床分期的鳞状细胞癌恶性度更高。1965 年McGEE 等［2］首次对宫颈腺样囊性癌进行报道，至今多数为个案报道。宫颈腺样囊性癌侵袭性高，且患者预后较差，早期诊断对此病诊断意义很大。本文回顾性分析1例宫颈腺样囊性癌患者的临床资料，并总结其临床、病理特点及诊断方法。

1 资料分析

患者女，40岁，主因“性生活阴道出血2 + 月，发现宫颈病变2月”于2023年1月4日入院。患者入院前2 个月当地医院HPV 检测提示HPV16 型阳性，宫颈活检显示鳞状上皮高度上皮内瘤变，部分区域可疑早期浸润，入院前未进行任何治疗。入院后体格检查：T 36.5 ℃，P 64 次/分，R 16 次/分，BP 115/65 mmHg，阴道检查已婚型外阴，阴道畅，黏膜无充血，穹隆空虚，宫颈肥大，可见活检创面，子宫前位，正常大小，质中，无压痛，活动可，双侧附件区未触及异常。既往无心脑血管病史、糖尿病史、过敏史、传染病史、外伤手术史、吸烟饮酒史等。入院当日盆腔核磁提示宫颈外口少许异常强化灶。

于2023 年1 月5 日全麻下行宫颈锥切术 + 宫颈成形术，术后病理大体标本最大外径2.5 cm，锥高1.5 cm，未见明显异常。标本经10%中性甲醛固定后常规脱水，石蜡包埋，连续4 μm 厚切片，HE 染色，光镜阅片。镜下肿瘤由两种细胞细胞构成，即导管腺上皮细胞和变异肌上皮细胞。肿瘤细胞巢呈圆形、椭圆形或不规则形分布，有的细胞巢周围呈栅栏样排列，可见明显的粉刺样坏死（图1a），有的细胞巢中央可见鳞状分化区域，细胞巢呈浸润性生长，巢周可见间质反应及大量淋巴细胞浸润（图1b），部分细胞巢内含有数量、大小不等的圆形或类圆形腔隙，似筛孔状，腔隙周由肿瘤性肌上皮细胞围绕，内含透明样物，除筛状结构外，还可见肿瘤细胞排列呈实性（图1c），高倍镜下肿瘤细胞呈圆形、椭圆形、不规则形，异型性明显，有的核深染，细胞核多角形，核仁可见，有的细胞胞质透亮呈脂肪母细胞样，核分裂像多见，肿瘤细胞间质可见粉染的嗜酸性基底膜样物质（图1d）。免疫组化采用EnVision 两步法，高温抗原修复，DAB 显色，免疫表型：P16 弥漫阳性（图1e），CK7、CD117（图1f）在腺上皮表达，P63 在肌上皮表达（图1g），P40、CK5/6、CEA、Bcl2部分阳性，而P40、CK5/6 在正常鳞状上皮及鳞化区域表达（图1h），Syn、CgA、MYB 阴性，Ki-67 指数热点区80% + 。结合镜下形态及免疫组化表达情况诊断为（宫颈）腺样囊性癌。患者病情平后出院，择期进行二次手术。

图1 本例患者病理检查结果

2023 年2 月6 日（首次术后1 个月）患者再次入院，入院后完善相关检查、化验后，于2023 年2 月9日在全麻下行腹腔镜次广泛子宫切除 + 双侧输卵管切除术 + 盆腔淋巴结切除术，手术顺利，术后病理显示有腺样囊性癌残留，癌灶直径<5 mm，术后伤口愈合后患者出院。2023 年5 月9 日（术后3 个月）复查盆腔核磁查未发现肿瘤转移或复发，随访至今患者状态良好。

2 讨论

宫颈腺样囊性癌好发于绝经后妇女，发病年龄在24～99 岁［3］，平均年龄66 岁，主要临床症状是阴道出血，肿物外生性生长或呈广泛糜烂溃疡状生长，具有易复发及向远处转移的特点，可以通过阴道镜检查发现肿物，发病机制尚不明确。相关研究［4-5］认为，宫颈腺样囊性癌来源于宫颈具有多方向分化“储备细胞”，所以可伴有其他病变，如宫颈鳞癌、腺癌、小细胞癌等，并且高危HPV DNA参与其中。

宫颈腺样囊性癌涂片显示呈簇状的三维立体结构，形态比较规则，细胞核呈圆形、椭圆形，细胞质少而稀疏，其特征性的表现是大量透明物质的存在，也是与腺样基底细胞癌及基底细胞样鳞癌鉴别的证据［5］。本例宫颈腺样囊性癌未做细胞学涂片，外院宫颈TCT提示高级别鳞状上皮内病变。宫颈腺样囊性癌组织学形态与发生于涎腺的腺样囊性癌无明显差别，一般呈筛状、管状、实性3种结构类型，多以其中一种为主，浸润性生长。筛状结构是最具特征性的典型结构，分真性腺腔和假性腺腔，腺腔内外可见嗜酸性的基底膜样物［6］，层黏连蛋白等，真性腺腔相对少见，内衬立方上皮细胞，细胞核圆形，胞质丰富，嗜酸，形成微囊腔隙，内含PAS阳性的中性粘液样分泌物；假性腺腔内衬覆的是基底样细胞，核圆形或者不规则形，核仁可见，胞质少，嗜双性或者透明，形成圆形、椭圆形的大小不一的腺腔，内含透明或嗜碱性颗粒样物。管状型形成的真性腔隙更明显，由内层的腺上皮细胞及外层的肌上皮细胞构成小的腺管样结构，腺管内有嗜酸性物质。实性结构具有基底样的特征，最为少见，肿瘤细胞排列成大小不等的地图、条索状、不规则巢状、梁状，局灶可见肿瘤细胞在梁状和巢状结构周围呈现栅栏状排列，基底膜样物质环绕在细胞团外，肿瘤细胞有明显的异型性，核分裂象、个别细胞的坏死及粉刺样坏死也较前两种多见。宫颈腺样囊性癌表达腺上皮及肌上皮标志物，腺上皮特异性标记物为CK7、CD117、Bcl2 等，肌上皮细胞为P63、SMA、S100 等，而管腔内及周围粉染物可以表达PAS、CollagenV、Laminin 等，Ki67 指数高，与其侵袭性及预后有关。目前，CD117被认为是宫颈腺样囊性癌相对特异性抗体，是干细胞生长因子（SCF）Ⅲ型酪氨酸激酶生长因子受体［7］，也是肥大细胞生长因子。在腺样囊性癌中，CD117 主要表达于腺上皮细胞中，在部分肌上皮中也有表达，并且在肌上皮的表达与组织学分级呈正相关性［7］。肌上皮细胞具有腺上细胞皮和肌上皮细胞的特点，细胞质内存在似平滑肌的肌原纤维的成分，因为在平滑肌细胞中CD117 基本上不表达，所以认为肌上皮细胞表达CD117 是肌上皮细胞肌源性分化减弱造成的，但是由于其并没有完全丧失肌性分化，所以肌上皮的标记物P63、SMA、S100 等还是有表达的。格列卫可通过作用于C-KIT 靶位治疗胃肠道间质瘤，广泛应用于临床［8］。PENNER 等［9］发现，在涎腺腺样囊性癌可有C-KIT 基因突变。宫颈腺样囊性癌中是否存在C-KIT 基因突变还没有相关研究报道，所以是否可以利用此靶点进行治疗还需要进行相关的研究。发生于涎腺的腺样囊性癌可发生特征性的t（6；9）（q22-23；p23-24）基因易位，使MYB-NFIB基因融合，导致MYB 蛋白过表达，可通过原位杂交及免疫组化方法检测该蛋白的表达，发生于乳腺的腺样囊性癌有90%左右的MYB-NFIB 基因融合。SHI 等［10］报道的3 例宫颈腺样囊性癌和赵月等［11］报道的5 例宫颈腺样囊性癌均呈MYB 基因重排阴性，他们用的检测方法是荧光原位杂交的方法，而师晓华等［12］用免疫组化方法检测的4 例宫颈腺样囊性癌患者MYB 蛋白均呈阳性，目前还没有相关研究用这两种方法对同一病例进行该蛋白的检测，没有关于这两种检测方法一致性的分析，所以宫颈腺样囊性癌是否为真正具有MYB 基因重排的腺样囊性癌的说法还需要进一步证实。本文报道的这个病例进行该蛋白检测也呈阴性。本例患者腺上皮细胞CD117、CK7、Bcl2表达，肌上皮细胞P63 阳性表达，P40、CK5/6 在鳞化区域表达，Ki67 指数高达80%。师晓华等［12］检测4例宫颈腺样囊性癌患者P16 弥漫表达，XING 等［13］对6例宫颈腺样囊性癌患者也进行P16检测，均呈弥漫阳性表达，他们进行HPV 原位杂交，均检测到高危型HPV，本例患者入院前外院进行HPV 检测也是高危型，分型检测16 型阳性，在本院免疫组化P16 也是弥漫一致的强阳性表达，所以有文献［14］报道认为该肿瘤是HPV 相关性肿瘤，本例患者HPV 阳性及P16的表达也支持了这个说法。

宫颈腺样囊性癌应与腺样基底细胞癌、基底样鳞状细胞癌、神经内分泌癌进行鉴别诊断。腺样基底细胞癌：镜下浸润宫颈鳞状上皮下的浅层间质内，与实体型宫颈腺样囊性癌组织形态学不容易区分，但预后差别大，宫颈腺样基底细胞癌恶性度低，复发及转移罕见，呈不规则的小叶结构，多数为小巢状生长。癌巢周围细胞多呈栅栏样排列［15］，与皮肤基底细胞癌相似，且细胞异型性小，核分裂少见，不易出现坏死，宫颈腺样囊性癌癌巢周围或者细胞腔隙内有粉染的基底膜样物存在，免疫组化CollagenV、Laminin 及CD117 阳性可与之鉴别。基底样鳞状细胞癌：有的宫颈腺样囊性癌伴发鳞状细胞癌，二者在活检中不容易区分，基底细胞样鳞状细胞癌细胞异型性更明显，核分裂象也更多见，认真观察可以看见鳞状细胞特有的细胞间桥及红染的细胞质，角化型鳞状细胞癌还可见角化珠形成，另外免疫组化P40、P63、CK5/6 的表达也是支持基底细胞样鳞状细胞癌的有力支持。神经内分泌癌：神经内分泌癌与实性腺样囊性癌有时有形态学的重叠，当小细胞型神经内分泌癌由小的、深染的细胞形成大小不等的癌巢，大的肿瘤细胞巢团似栅栏状，免疫组化神经内分泌癌显示神经内分泌标记物阳性，而腺样囊性癌肌上皮标记阳性及电镜下超微［5］结构可与之鉴别。大细胞型就相对来说比较容易，因为宫颈腺样囊性癌一般由相对较小的细胞组成，二者在细胞形态上很容易鉴别，如果经验不足或者不太确定可以用神经内分泌标记Syn、CD56、CgA 等［16］可以与之鉴别，另外宫颈腺样囊性癌可见粉染的基底膜样物也是与之鉴别的点。

宫颈腺样囊性癌作为十分罕见的肿瘤，发病率极低，相关的临床资料也就很少，目前没有形成统一的治疗方案共识，但多数研究［17］还是建议彻底的手术切除，结合术后放化疗的方法。预后与临床分期相关，有一项回顾性研究［18］表明临床分期为Ⅰ期的宫颈腺样囊性癌患者，有56%患者总的生存期为5～6 a，低于宫颈其他类型的恶性肿瘤，另外一项也发现临床Ⅰ期的患者总生存期≥5 a。NISHIDA 等［19］的研究分析发现，临床Ⅲ期宫颈腺样囊性癌患者病死率为70%，平均生存时间为27.25 个月，20%的患者带病存活，10%患者无病生存，因此早期发现及治疗可以提高患者的生存率。本例患者先行宫颈锥切术，锥切标本各点均见浸润性腺样囊性癌，深度<5 mm，3 点处外口切缘及6 点处内口切缘见有癌残留，后进行子宫、双附件切术，淋巴结清扫，临床分期为Ⅰa 期，后密切观察随诊，目前患者术后6 个月，状态良好。

总之，宫颈腺样囊性癌主要临床特点是阴道出血，镜下肿瘤细胞巢呈圆形、椭圆形，有的细胞巢周围呈栅栏样排列，可见明显的粉刺样坏死，免疫表型P16、CK7、CD117、Bcl2 弥漫阳性及P63、P40、CEA、CK5/6 部分阳性，诊断主要依靠病理组织学及免疫组化，且应与腺样基底细胞癌、基底样鳞状细胞癌、神经内分泌癌进行鉴别诊断。