卵巢储备功能减退的发病高危因素及诊治方法应用进展

勾明会，房繄恭

1 首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院盆底功能障碍诊治中心科，北京 100026；2 中国中医科学院针灸研究所；3 中国中医科学院针灸医院

随着年龄的增长，女性卵母细胞出现生理性的数量减少或质量降低，称为生理性卵巢储备功能减退（DOR），一些女性更早地经历DOR 并过早的不孕，称为病理性DOR。DOR 的临床表现呈渐变性，生育力下降是主要特征，具体表现在受孕困难、复发性流产、胎停育、反复移植失败等［1］。近年多数报道认为，DOR 患病率为10%～35%，年龄超过40 岁的女性发病率可能高于50%［2］。因此，DOR 的早诊断、早治疗对于有生育要求患者尤为重要。目前，DOR发病的高危因素并未阐明，可能与患者年龄、遗传、自身免疫性因素等有关。现代医学对于DOR 的诊治缺乏统一标准和规范，临床诊治多依赖于医生的个人经验。现就DOR 发生的高危因素及诊治方法应用进展情况进行综述如下。

1 DOR发病高危因素

DOR 发病的高危因素包括遗传因素、年龄、自身免疫性因素等，但临床仍有大部分患者未发现明显诱因，为特发性DOR。

1.1 年龄因素 年龄是生理性DOR 发生的最重要因素。有研究报道，在胎儿发育的第4个月，女性卵母泡数量达到巅峰（600～700 万个），但大多数卵泡在胎儿后半期通过细胞凋亡迅速丧失，出生时只存留1～2百万个原始卵泡；当女性月经初潮时只有30万～40万个卵泡保留下来，直至围绝经期约余1 000个。LOY 等［3］的研究发现，1 009 例新加坡华人育龄期年女性每年AFC、AMH 数值以0.79 个滤泡和0.38ng/mL 递减，当女性40 岁时AFC 与AMH 均有骤减。有学者研究［4］发现，FSH、AFC 受年龄影响较大，以31、33 岁为界，年龄小者受益更多（33 岁前针刺后患者AFC 可获益2 个，33 岁后仅获益1 个）。2015 年美国ACOG 发布指南指出，将年龄超过35 岁的妇女，在尝试怀孕6 个月后仍未怀孕，视为DOR风险较高的人群。

1.2 遗传因素 遗传因素常见的病因包括X染色体异常、基因发生突变、常染色体核型异常等。有家族史或脆性X 智力低下基因（FMRI）携带者，被认为是DOR 常见高危因素。多项研究［5］表明，DOR 患者中灰色区和突变前携带者的发生率增加。研究［6］发现，GDF9、FSHR 等与DOR 患者的遗传多态性相关，DOR 患者和正常者LHCGR、IGF1、IGF1R、GREM1等表达有差异，提示特发性DOR 可能具有遗传成分，需要更多的研究来揭示基因突变、多态性和表观遗传学对病理性DOR 的影响。此外，线粒体遗传物质mtDNA 也被证实参与了DOR 的发生发展。牟天伊等［7］认为，线粒体功能障碍可能与mtDNA 的拷贝数变异或者结构突变有关。为更早发现、早诊断DOR，美国医学遗传基因组学会、妇产科学会建议，针对不明原因的DOR 不孕女性推荐进行FMR1 遗传基因检测或积极进行其他方式干预治疗。

1.3 免疫因素 有研究发现，约30%的DOR 患者与多种自身免疫性因素相关，其中自身免疫性甲状腺炎（TAI）被认为是导致DOR 最常见的免疫因素。张硕等［8］研究发现，特发性DOR 可能与31～35 岁患有自身免疫性甲状腺疾病女性TPOAb 阳性有关。有研究显示，自身免疫甲状腺疾病对甲功正常女性的卵巢功能无影响，对DOR 女性的IVF/ICSI结果没有影响。但是DOR女性中，TAI阳性组的活产率、妊娠丢失率、新生儿并发症率和后代结局均高于TAI阴性组。为了评估TAI 对后代健康的影响，需要进行大规模队列研究以探索DOR 潜在的免疫机制。有学者［9］发现，对抗心磷脂抗体、抗卵巢抗体阳性的DOR 患者进行免疫抑制剂治疗有利于卵巢功能的恢复。此外，DOR 的免疫机制可能与促炎性细胞因子，如白细胞介素、r干扰素等对卵巢的影响有关。

1.4 医源性因素 妇科手术是医源性DOR 常见病因，常见的手术包括子宫动脉或输卵管切除术、卵巢囊肿剥除等卵巢组织或皮质的直接损失或电灼伤，影响卵巢功能。袁纯等［10］认为，与输卵管手术相比，卵巢手术后DOR 患者鲜胚移植活产率更低。在手术范式方面，多项研究发现，术中不采用电热设备对手术患者进行电凝止血，可以有效防止术后出现DOR［11］。有学者［12］认为，免电热条件下，卵巢囊肿患者可以行单孔腹腔镜囊肿剥除术，但高龄、卵巢囊肿类型以及术中出血量大是导致术后DOR 的主要影响因素。

化疗药物主要作用于卵巢中增殖活跃的生殖细胞和支持细胞，导致生长期卵泡凋亡，而对静止期始基卵泡直接损伤或影响卵泡的募集。化疗对卵巢功能的影响与患者年龄及化疗药物、剂量大小等有关。LIEM 等［13］发现，91.1%的年轻乳腺癌患者发生化疗后闭经；且近一半的患者出现绝经，绝经患者的中位FSH可达到41 IU/L，且FSH水平可能受他莫昔芬摄入的影响。化疗后对卵巢功能的损伤以烷化剂类化疗药毒性最强，其次为铂类、生物碱；联合化疗方案较之单一化疗方案对卵巢功能的损伤更大。放疗辐射会导致卵巢卵泡的结构消失，间质纤维化等损伤卵巢功能。放疗对卵巢的损伤机制可能与卵母细胞对放疗的敏感性，卵母细胞氧化应激损伤脱氧核糖核酸，以及细胞线性能量转移有关。卵母细胞对盆腔、腹部放射剂量比较敏感，但放射剂量对卵巢功能的影响尚未达到统一。有研究［14］认为，当盆腹放疗剂量<1.5 Gy 时通常不损害卵巢功能，2.50～8.0 Gy 时可发生DOR，>8.0 Gy 以上则可能导致卵巢早衰。此外，一些抗风湿免疫药物，如雷公藤、环磷酰胺等也是DOR的医源性因素之一。

1.5 其他因素 感染因素如细菌和病毒感染有可能降低免疫系统，进而导致卵巢炎，引发卵巢储备功能减退；此外，环境污染、电磁辐射、毒物接触等均会损害卵巢功能；随着女性社会角色的转变，育龄期的女性女工作、生活学习等压力增加，使其长期处于焦虑、紧张、抑郁状态，也会引起DOR。有研究［15］将70例DOR 患者与70 例健康女性作为对照，分析生活习惯、心理因素与DOR 的相关性，发现DOR 患者在经常食用油炸食品、眠差、长时间近距离手机接触腹部、压力大等方面均高于卵巢功能正常者，提示保持良好生活习惯、降低心理压力对卵巢储备功能减退有积极作用。

2 DOR诊断方法

目前DOR 尚无统一诊断标准，主要依赖于实验室指标对卵巢功能的评价，常见的卵巢评估指标有性激素指标，如AMH、AFC、FSH、E2，也有研究认为血清抑制素B（INHB）、B 超下卵巢体积也能在一定程度上反映卵巢功能。

2.1 AMH 在DOR 诊断中的作用 AMH 独立于HPO 轴，仅在卵巢分泌，是转化生长因子中的一员，主要为卵巢内颗粒细胞分泌分子质量为140 kDa 的同二聚体二硫连接糖蛋白。女性血清AMH 在青春期后达到最高水平，然后逐渐降低，这是整个生殖生命中卵泡储备耗尽的迹象，到更年期时更是无法检测到。血清AMH 在卵巢功能评估具有显著的潜在优势，表现出很少的周期内和周期间的变异性。2014 年一项大型系统综述［16］发现，血清AMH、AFC 在预测卵巢功能方面性能相当。AMH已成为卵巢功能评估的一个不可或缺的组成部分，是一般体外受精（TVF-ET）人群中卵巢储备最敏感的标记物。黄芳等［17］发现，对于年轻的不孕症患者来说，AMH 水平为0.5～1.1 ng/mL 的妊娠结局与AMH≥1.1 ng/mL 的妊娠结局相似，但当AMH<0.5 ng/mL 时，年轻不孕症患者更易出现不良妊娠结局。

2.2 AFC 在DOR 诊断中的作用 AFC 通常在月经周期的卵泡期早期进行筛查。2～10 mm 的卵泡可以用来评估卵巢功能，其检测方便，成本低，获得结果及时，但多依赖于操作者的技术水平。需要注意的是，口服避孕药可以减少基础窦卵泡的数量，黄体和较大卵泡的存在也会影响检测结果。作为预测女性卵巢功能和IVF 周期卵巢的反应的可靠指标，AFC 水平与DOR 患者基础FSH 及年龄呈负相关。王海燕等［18］研究指出，AFC 预测IVF/ICSI-ET 患者卵巢储备功能的界定值AFC<10 个。此外，SCHWARZE 等［19］的META 分析显示，AFC 水平联合低AMH 可以预测DOR 患者复发性流产，但作为治疗复发性流产的预测因素仍需要更多证据。

2.3 血清FSH 和E2 在DOR 诊断中的作用 垂体在促腺激素释放激素（GnRH）的刺激下分泌FSH。年龄愈大，卵巢对FSH 反应越不敏感，负反馈到下丘脑，导致其下分泌的GnRH 增加，从而升高FSH。但多种因素均会影响血清FSH 的表达，仅FSH 检测异常不能完全评测卵巢功能。多项临床研究均将FSH 联合AFC 或者AMH 等作为DOR 的临床风险模型的独立预测因子。卜晓萌等［20］发现，FSH 联合卵巢反应预测指数评估卵巢反应性效果更优，确定POR 的截断值为年龄35.5 岁、FSH 8.94 IU/L、FSH/LH 2.252 以及ORPI 0.207 等。ABDALLA等［21］分析2 057 例接受了3 401 个连续体外受精/ICSI 周期的患者，发现FSH<10、10.1～15、15.1～20、>20 IU/mL 的试管患者怀孕率分别为32.3%、19.8%、17.5%、3%，活产率分别为24.7%、13.2%、13.8%、3%，提示高水平的卵泡刺激素与更多的试管周期取消、达到卵泡成熟所需的大量促性腺激素以及更少的卵子收集、可用胚胎和胚胎转移显著相关。然而，在所有病例中FSH 水平与受精率和流产率之间无显著相关性。

E2 一般在卵泡早期为30～50 pg/mL，早卵泡期升高（60～80 pg/mL）提示可能出现卵泡提前募集，当基础E2>80 pg/mL 者，认为其妊娠可能性低。E2容易受到月经周期、HRT 或者卵巢囊肿等影响，其单独作为评价卵巢储备功能的指标价值不高，一般联合其他指标共同评估，但E2 可反映卵母细胞成熟度。有研究［22］提示，当HCG 日雌激素水平≤11 129.63 pmol/L，建议延长卵母细胞孵育时间，缩短精卵共孵育时间，能够获得较好的胚胎种植率。

2.4 其他指标在DOR 诊断中的作用 INHB 由小腔前滤泡和腔前滤泡的颗粒细胞产生，虽然INHB的浓度随着年龄的增长而下降，但它不被认为是卵巢储备的标志。REUS 等［23］评价了INHB、FSH 和年龄对辅助生殖治疗结果的预测，认为年龄和基础FSH 比INHB 更能预测首次IVF/ICSI 治疗周期患者的成功率，基础FSH 浓度比年龄更能预测取消率，但年龄更能预测妊娠率。王瑾蔚等［24］研究发现，INHB 的变化与FSH 呈负相关，与E2 呈正相关，且INHB的下降是围绝经期最早变化的生化指标，可预判卵巢功能衰退和围绝经期起点。

育龄期女性卵巢大小为4～6 cm3，绝经后卵巢会逐渐萎缩，质地变硬。卵巢的大小与年龄、是否妊娠、是否月经来潮以及身高体型等有关。在月经周期第2～4 天评估卵巢的体积，可以减少黄体或优势卵泡对卵巢体积的影响。单一的卵巢体积对卵巢功能预测价值有限。有研究［25］者对296 例IVF-ET 女性的妊娠结局进行多元回归分析，发现卵巢体积、年龄、FSH、FSH/LH、LH 与IVF-ET 女性的妊娠结局关系密切，且联合起来5 项指标的预测价值高于单一指标的预测价值。

3 DOR治疗方法

DOR 常用的治疗方案包括一般保健指导，如病因治疗、心理调控及生活方式指导，以及以激素治疗为主的月经管理，对有生育要求患者可采用辅助生殖技术及其他辅助支持疗法。

3.1 病因治疗、心理调控及生活方式指导 DOR导致的生殖衰老确切机制尚不明确，多数研究者认为是遗传与环境因素交互作用而致，年龄、遗传、环境、生活方式、免疫等因素均可能损伤卵巢功能。有研究［26］认为，PAHs类化合物、环境干扰物、甲醛等环境中的化学物质可能损伤卵巢功能。经常感觉压力大、习惯性熬夜、吸烟（主动或被动）、饮酒、过量摄入咖啡因等不良生活习惯，可加速卵巢功能衰退，导致月经稀发、不孕症等。此外，不良情绪可能会增加血液5-HT 含量，影响女性神经内分泌系统，导致HPO轴分泌失常，从而影响卵巢功能。因此，DOR 患者应远离有害环境或毒物接触，如甲醛、电辐射、吸烟环境、噪音、室内污染环境、酗酒及吸毒等；鼓励DOR 患者调整生活方式，如调整饮食结构，低盐、低糖饮食；增加富含维生素新鲜果蔬、鱼类、瘦肉以及不饱和脂肪酸，如花菜、西红柿等的摄入；减少碳酸饮料、油炸食物的摄入；避免熬夜、久坐及过度肥胖；每周适量运动，及时调整情绪，避免不良情绪的影响；此外，对患者进行性生活指导，尤其暂时无生育需求的DOR 患者，需要及时避孕，避免流产手术影响卵巢功能。

3.2 月经管理和性激素治疗 月经是女性卵巢功能正常与否的最显著特征。月经管理的最有效措施为激素替代疗法（HRT）。通过外源性激素补充DOR 患者缺乏的雌孕激素，并以此模拟正常的月经周期，帮助调整DOR 患者低雌激素症状及月经紊乱等。临床常用的HRT 法是以戊酸E2 为基础，加用孕激素帮助内膜脱落或选用短效口服避孕药。有研究［27］报道，芬吗通能够改善DOR 患者血清FSH、LH水平，疗效与传统人工周期HRT 相当。传统的给药途径包括口服、经皮肤及经阴道给药，对于有静脉血栓栓塞风险的DOR患者，经皮HRT治疗较之口服给药更为安全。此外，女性长期服用激素的健康风险，一直存在争议。2016 年美国女性健康倡议（WHI）纳入161 809例不同绝经阶段的女性，认为绝经后女性不建议服用HRT；在绝经前和绝经早期提倡进行HRT 临床试验，以发现HRT 的“最有效时期”，以降低女性长期服用后的健康风险。一项META 分析列队研究［28］显示，HRT 病史对女性肺癌风险没有影响，且HRT 对肺癌有保护作用。总之，临床应用HRT 时需要把握适应证，如有血栓栓塞史、过度肥胖、高血压史慎用；建立个体化HRT 方案，探索以最小不良反应达到改善DOR 患者月经紊乱或低雌激素状态等治疗目的。

3.3 辅助生殖技术应用 2022 年中华预防医学会制定的《DOR 临床诊治专家共识》指出，对于有生育要求的DOR 患者3～6 个月未避孕未孕，建议进行生殖评估，尤其是对于年龄>35岁DOR患者，可以积极采用ART 助孕。在IVF 周期，由于DOR 患者残存卵母细胞少且（或）质量不佳，可能有低获卵量、低优胚率、高流产率或妊娠并发症风险。因此，多项指南建议行试管周期前可以采用药物预干预，以提高卵子质量。Jr FRANCO 等［29］认为，对于DOR 患者，拮抗剂和激动剂方案在临床妊娠率上没有差异，但拮抗剂方案具有更短的促性腺激素治疗时间和更快的卵泡生长。但到目前为止，对于患有DOR 的女性来说，哪种策略是最佳选择还没有达成共识。有专家建议，对于≥35 岁DOR 患者，首选温和刺激方案，其次为GH 治疗3 个月 + 常规刺激方案或改良自然周期方案。

3.4 脱氢表雄酮（DHEA）应用 DHEA起源于卵巢膜细胞的网状区及肾上皮质，是卵巢卵泡类固醇生成的一种雄激素。作为雄激素的前体，DHEA 对卵巢功能的机制尚未明确。CASSON 等［30］研究认为，DHEA 补充剂对POR 患者卵巢刺激的有益作用，作用机制可能与增加血清IGF-I水平，这应该对卵泡发育和卵母细胞质量有积极影响。此外，DHEA 还可能通过调节卵泡发育因子如胰岛素样生长因子等抑制颗粒细胞凋亡，提高卵母细胞质量。但SCHWARZE 等［31］提出，DHEA 并不能提高接受IVF患者AMH等激素水平，且对于临床妊娠未见明显获益。DHEA应用价值仍需循证医学支持。

3.5 生长激素（GH）应用 GH在原始卵泡、窦前卵泡中发挥重要作用，其机制可能与激活IGF-1 的生成或上调卵母细胞IGF-1 受体基因的表达，进而改善卵母细胞质量有关。蒋励等［32］认为，GH 提高卵巢功能的机制可能与激活三羧酸循环过程中相关酶的表达，或者增强线粒体氧化磷酸化过程中蛋白的功能有关。研究［32］显示，接受生长激素补充的卵巢低反应患没有增加活产率、流产率或持续妊娠率，但对于其他生殖指标如MII 卵数、可移植胚胎数等有改善。目前关于生长激素的使用剂量、时间和人群仍存在争议。郭莹等［33］认为，相对于年轻DOR 患者，GH 对于高龄DOR 患者的辅助生殖过程中，卵巢的反应性改善更加明显。辛秀［34］的研究相反，结果认为年轻DOR 患者卵巢反应性可以通过GH 来提高，在减少Gn 总量、提高扳机日E2 水平以及获卵数、优质胚胎数等优势明显。

综上所述，DOR 是一种女性卵巢功能障碍（卵泡分泌减少、内分泌功能和生殖机能减退）的临床综合征，其临床表现多样、病因复杂且呈进行性发展。DOR 发病的高危因素包括遗传因素、年龄、自身免疫性因素等，诊断尚无统一诊断标准，常见的指标有AMH、AFC、FSH、E2，DOR 常用的治疗方案包括病因治疗、心理调控、生活方式指导及以激素治疗为主的月经管理和辅助生殖技术等。目前，DOR 的诊断及定义，高危因素如遗传、免疫对生殖的影响，HRT对于女性健康的长期影响，以及DHEA 等辅助疗法的循证依据等，都是研究者们需要解决的临床研究问题。期待未来更多更好的科研数据，为DOR 的临床决策提供有力证据，帮助更多DOR 患者保存生育力，减缓卵巢衰老。