Xp11.2易位/TFE3基因融合性肾细胞癌病理特点（附3例分析）

董玉，臧金凤，王琼，陈薇，丁效蕙，张英杰，宋欣

1 中国人民解放军总医院第一医学中心病理科，北京 100853；2 中国人民解放军总医院第一医学中心肾脏病医学部 肾脏疾病全国重点实验室

Xp11.2 易位/TFE3 基因融合性肾细胞癌（Xp11.2 易位性肾细胞癌）为一种罕见的肾细胞癌亚型，其特点是Xp11.2 染色体的易位导致TFE3转录因子基因的融合，2022 版WHO 将Xp11.2 易位/TFE3 基因融合相关性肾细胞癌命名为TFE3重排肾细胞癌［1］。近年研究显示，每年新发肾癌80 000 余例，其中Xp11.2 易位性肾细胞癌比例为1.6%～5.0%，是一种罕见类型的肾脏肿瘤。Xp11.2 易位性肾细胞癌与普通类型肾细胞癌在临床表现、组织学形态上存在鉴别难点，因此往往造成漏诊。本研究对3 例Xp11.2 易位性肾细胞癌患者的病理资料进行回顾性分析，并总结其病理特点。

1 临床资料

选取2022年1月—2023年6月中国人民解放军总医院第一医学中心收治的Xp11.2 易位性肾细胞癌患者3 例，均为女性，年龄分别为20、36 和48 岁。通过查阅住院病历发现，该3 例患者均是在体检时发现肾区占位，无肉眼血尿、肾区叩痛及腰痛等症状，身体基本状况良好。影像学检查可见肾区囊实性占位病变，实质内见稍高密度混杂影，2 例左肾，1例右肾，1 例患侧左肾伴被膜下积液、左输尿管下段结石，1例患侧左肾伴血管平滑肌脂肪瘤。其中2例同时伴有右肾（患侧为左肾）囊肿。3 例患者均无特征性临床表现，无肉眼血尿，尿常规提示均出现血尿，其中2例血清尿酸升高，1例尿酸、肌酐均升高，2例C 反应蛋白和白细胞介素6 升高，2 例血清肌酸激酶和葡萄糖升高。

2 病理检查及结果

2.1 肉眼观 3例患者的肿瘤组织4 cm×3 cm×3 cm～6 cm×6 cm×5 cm，切面灰黄色，见囊实性肿物，癌组织局部侵犯未及肾被膜，肾门淋巴结未见转移。

2.2 常规染色镜检 肿瘤细胞镜下呈乳头状、巢团状排列，部分区域出血、囊性变及灶状钙化，细胞胞质丰富、透明或嗜酸，核仁可见，1 例有局灶砂砾体形成，2例有组织内出血。

2.3 免疫组化染色镜检 在免疫组化检测中，对不同标志物采取酸修复和碱修复两种不同修复方式，TFE3、EMA、Ki-67、PAX8、SDHB、CAⅨ、Vimentin 用pH9.0 的碱修复液修复，CD117、CK、CK7、HMB45、MelanA、P504S 用pH6.0 的酸修复液修复。TFE3、Ki-67、PAX8在细胞核表达，若胞核呈现棕褐色染色则提示阳性；MelanA、Vimentin、P504S、CD117 在细胞质表达，若胞质出现棕褐色染色则为阳性；CD10、CK、CK7、EMA、CAⅨ多表达在细胞膜，则以胞膜出现棕褐色染色判定为阳性。根据判定结果显示，3 例肿瘤组织TFE3 强阳性，PAX8、CD10、SDHB 阳性；其中1 例组织Ki-67、EMA 和P504S 部分阳性，Vimentin、CaⅨ、CD117、CK、CK7、HMB45、MelanA 阴性；1 例Ki-67 部分阳性，EMA、Vimentin、CaⅨ、CK、CK7、HMB45、MelanA 阴性；1 例Ki-67 和P504S 部分阳性，Vimentin 阳性，CAⅨ、EMA、CK、CK7、HMB45、MalenA阴性。

2.4 FISH 镜检 为达到更准确的诊断，3例肿瘤组织均送检TFE3/FISH 检测，FISH 检测显示原癌基因TFE3 断裂与其他基因发生融合。TFE3（Xp11.2）基因断裂阳性的判读根据性别有不同的判读标准：女性Xp11.2 易位阳性信号模式表现为1 个黄色融合信号和1 红1 绿分离信号，男性阳性信号则表现为1个红色信号和1 个绿色信号；Xp11.2 易位阴性模式女性呈现出2 个融合信号，男性则呈现1 个融合信号。每个样本计数100 个细胞，当红色与绿色信号之间距离大于每单个信号直径的2倍时则认为信号分离，当阳性细胞比例≥10%时，判读为TFE3基因断裂阳性结果。我们入选的3 例患者均为女性，经过分析得出，3 例肿瘤组织的TFE3 双色基因断裂探针均检测到阳性信号。其中患者2 肿瘤组织中出现1个融合信号（黄色）和一对红绿分离信号，1R1G1F占比22%，提示TFE3（Xp11.2）基因断裂，即可以诊断为Xp11.2易位性肾细胞癌。

3 讨论

TFE3 是小眼相关转录因子（MITF）家族之一，该家族的其他成员包括转录因子EB（TFEB）、转录因子EC（TFEC）和MITF［2］。由于Xp11.2/TFE3 和Xp6.11/TFEB 易位性肾细胞癌具有相同的临床、形态学、免疫组织化学和分子特征，ARGANI 等建议将这两类肿瘤归类为MITF 家族易位性肾癌［3］。目前报道的Xp11.2 易位性肾细胞癌多发生于儿童，在成人中的发病率尚不清楚［4-5］，通常发现时往往已经是晚期，多数表现为肉眼血尿、腰痛和体重下降等，也有部分患者在腹部影像学检查中偶然发现肾区占位性肿块。有研究［6-7］表明，儿童时期曾接受过细胞毒性化疗是发生Xp11.2 易位性肾细胞癌的危险因素。但在我们的研究中，3 例成人确诊患者都是在体检中偶然发现，无临床症状，无既往史和化疗史，尿红细胞升高，其中2 例尿酸升高。由此可见，成人Xp11.2 易位性肾细胞癌可无明显临床症状，这可能导致此类肿瘤不能及时被检出。加之以往对此类肿瘤的诊断是依据免疫组化对TFE3蛋白进行表达检测，但其敏感性实际没这么高，有些无TFE3 基因重排的病例中也会有TFE3 蛋白弱阳性或局灶阳性，所以免疫组化可以作为初筛的必要手段，FISH 检测则因其结果客观、准确，成为TFE3 重排检测的金标准。本研究通过分析免疫组化和FISH 检测结果，补充此类罕见肾癌亚型的临床和病理数据库，以希望能更好的帮助临床医生降低罕见肿瘤误诊率，提高诊出率，达到尽早发现、尽早诊断、尽早治疗的目的。

Xp11.2 易位性肾细胞癌需要从形态上与肾透明细胞癌和乳头状肾细胞癌区分，其通常呈灰黄色、坏死和出血，与肾透明细胞癌大致相似。镜下癌组织表现为乳头状和巢状结构，由透明和（或）嗜酸性、颗粒状细胞质组成，泡状染色质、核仁，或伴有砂砾体。肾透明细胞癌通常表现为一金黄色肿块，含脂肪较多，组织学多呈巢状或腺泡状，胞质也是淡染至透明，一般无砂砾体［8］。乳头状肾细胞癌则由嗜碱性或嗜酸性细胞组成，透明细胞少见，癌细胞呈乳头状或管状排列［9］。本研究入选的3 例肿瘤组织中，组织学外观呈现乳头状和（或）巢状结构，常见钙化灶，其中1 例肿瘤组织中有砂砾体形成。ARGANI 等［10］分析了28 例20 岁以上Xp11.2易位性肾细胞癌患者的病理学特征，多数镜下可见密集的肿瘤钙化灶，且砂砾体的发生率为50%。另外在一项31 例易位性肾细胞癌的多中心研究中也发现，有62%的肿瘤组织中出现砂砾体［11］。然而，在肾透明细胞癌中很少观察到砂砾体，在乳头状肾细胞癌中偶尔可以看到，因此可以作为临床鉴别和诊断的重要参考。Xp11.2 易位性肾细胞癌最特征性的免疫组化表现为TFE3 弥漫阳性，而在肾透明细胞癌和乳头状细胞癌中往往不表达。通常认为，Xp11.2 易位性肾细胞癌中肿瘤细胞恒定表达TFE3、CD10、PAX8，CK、CK7、EMA、CAⅨ以及黑色素标志物MelanA 和HMB45 均不表达或弱表达，Vimentin 和P504S 部分表达，这与我们研究的3 例无症状Xp11.2 易位性肾细胞癌病理表现相符［12-13］。而乳头状肾细胞癌免疫组化常表现为CK、CK7、EMA 和CD10 均阳性表达，肾透明细胞癌则呈现出CD10、EMA、CAⅨ、CK、Vimentin 表达阳性以及CK7阴性或局灶阳性［14-16］，当肿瘤细胞TFE3 的免疫组化不理想时，CD10 + 且CK-、CK7-、EMA-有助于鉴别诊断。以上可见，免疫组化在此类肿瘤的诊断中必不可少，但《肾癌基因检测中国专家共识（2021版）》指出：在临床治疗中，推荐对组织学难以确认的肾癌病理类型进行基因检测以明确诊断。因此，FISH 检测作为金标准，是明确Xp11.2 易位性肾细胞癌诊断的最高手段。本文2 例患者行后腹腔镜下患侧肾根治性切除术，1 例行肾脏部分切除术，术后一般状况良好。

总之，由于缺乏明显的临床症状，再加上与经典肾细胞癌存在鉴别难点，临床上Xp11.2 易位性肾细胞癌容易被误诊。肿瘤细胞镜下呈现乳头状、巢状排列，胞质透明或嗜酸，伴钙化和砂砾体，免疫组化特征性TFE3 弥漫阳性，同时CD10 + 、CK7-、EMA-，则需要考虑Xp11.2 易位性肾细胞癌。最后，TFE3 荧光原位杂交技术是诊断Xp11.2易位性肾细胞癌的最准确手段。但由于一些医院条件限制以及患者各方面因素，我们有时候只能从组织学和免疫组化特征来鉴别诊断，因此我们的研究可以补充目前有限的Xp11.2 易位性肾细胞癌的诊断证据，为罕见肿瘤的诊断、治疗和预后提供理论基础。