米力农联合乌司他丁应用于脓毒症心肌抑制的疗效

庄承林 吴伟生 贝朝昌 李静珊 钟佳豪

脓毒症在我国乃至全球范围内均有较高的发病率，作为由感染引起的全身炎症反应综合征，具有病情进展迅速、致死率高和预后性差等特点。患者发病后应尽早接受有效治疗，避免因病情的进展引起脓毒性休克。心肌抑制是脓毒症患者常见的并发症之一。目前，临床对脓毒症引起心肌抑制的具体机制尚未明确，其往往被认为是由多病因联合所致。在全身感染炎症影响下，脓毒症患者易出现心肌抑制，可直接影响心脏的泵血功能，减少心输出量，致使血流灌注不足，损伤心功能。且心肌抑制的出现，可进一步加重脓毒症患者的病情。针对脓毒症心肌抑制的治疗，临床普遍认为应尽早改善心肌抑制，减轻心脏负荷，是可延缓病情进展的关键措施。乌司他丁是常见的治疗脓毒症相关药物，可通过改善急性循环障碍，减轻机体损伤[1-2]。近来有研究指出，米力农作为抗心力衰竭药物，应用于脓毒症心肌抑制中，改善心脏功能效果显著[3-4]。联合用药，是目前临床常用的治疗脓毒症心肌抑制的方式[5-6]。本研究就米力农联合乌司他丁应用于脓毒症心肌抑制治疗的疗效进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年4月至2022年5月普宁华侨医院收治的70例脓毒症心肌抑制患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各35例。观察组男16例，女19例，年龄47～69岁，平均（46.50±5.14）岁；对照组男17例，女18例，年龄49～69岁，平均（45.50±5.12）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：1）符合脓毒症诊断标准[7]；2）彩色多普勒超声检查显示左室射血分数＜50%；3）临床资料完整，家属对研究内容知情。

排除标准：1）妊娠或哺乳期；2）对本研究所采用药物过敏；3）合并急性心肌梗死或全身严重感染。

1.2 治疗方法

对照组予以注射用乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990133，规格：50 000 U），将100 000 U注射用乌司他丁溶于5%葡萄糖注射液500 m中静脉滴注，1～2 h/次，1～3次/d，剂量根据患者年龄、症状适当增减。观察组则联合注射用米力农（山东新时代药业有限公司，国药准字H20070251，规格：5 mg）治疗，负荷量25～75 μg/kg，缓慢滴注5～10 min，后以每分钟0.25～1.0 μg/kg维持。每日最大剂量不超过每分钟1.13 μg/kg。两组均连续治疗72 h。

1.3 观察指标

1）炎症因子：抽取患者静脉血4 ml，分离血清静置，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法按照试剂盒操作要求检测白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）和白细胞介素-8（IL-8）水平。2）心功能指标：运用彩色多普勒超声仪检测患者心功能指标，包括左室射血分数、左室舒张末期内径和左室舒张末期容积指数。3）生化指标：抽取患者静脉血4 ml，以双抗体夹心免疫法检测肌钙蛋白，以磁微粒化学发光免疫技术检测肌酸激酶同工酶，采用全自动化学发光法检测脑钠肽。4）不良反应：记录患者治疗期间不良反应发生情况，包括血液系统异常、胃肠道应激、皮肤瘙痒、心绞痛、低血压等。

1.4 统计学分析

采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 炎症因子

治疗前，两组患者IL-6、IL-10和IL-8比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者IL-6、IL-10和IL-8均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后炎症因子比较(±s)

表1 两组患者治疗前后炎症因子比较(±s)

组别 例数IL-6(pg/ml) IL-10(ng/ml) IL-8(μg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 35 14.56±2.35 8.67±2.12 51.67±14.56 43.56±11.43 13.57±5.23 10.42±2.31观察组 35 14.32±2.31 7.01±1.21 51.32±14.25 34.67±10.54 13.35±5.11 8.65±1.21 t值 0.431 4.023 0.102 3.383 0.178 4.016 P值 0.668 0.000 0.919 0.001 0.859 0.000

2.2 心功能指标

两组患者治疗前左室射血分数、左室舒张末期内径和左室舒张末期容积指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者左室射血分数明显高于对照组，左室舒张末期内径和左室舒张末期容积指数均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后心功能指标比较(±s)

表2 两组患者治疗前后心功能指标比较(±s)

组别 例数左室射血分数(%) 左室舒张末期内径(mm) 左室舒张末期容积指数(ml/m2)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 35 36.79±4.31 39.64±3.24 67.89±5.23 58.67±4.53 76.79±5.42 69.78±2.31观察组 35 36.78±4.33 42.35±4.31 67.53±5.31 54.65±3.12 76.78±5.41 66.23±1.21 t值 0.010 2.973 0.286 4.324 0.008 8.054 P值 0.992 0.004 0.776 0.000 0.994 0.000

2.3 生化指标

治疗前两组患者肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶和脑钠肽比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶和脑钠肽均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后生化指标比较(±s)

表3 两组患者治疗前后生化指标比较(±s)

组别 例数肌钙蛋白(μg/L) 肌酸激酶同工酶(U/L) 脑钠肽(ng/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 35 1.82±0.14 0.75±0.08 18.35±3.24 17.11±2.14 356.68±23.45 190.55±15.42观察组 35 1.81±0.13 0.35±0.03 18.45±3.21 15.75±2.11 355.67±23.41 179.64±13.25 t值 0.310 27.697 0.130 2.678 0.180 3.175 P值 0.758 0.000 0.897 0.009 0.857 0.002

2.4 不良反应

两组患者治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗期间不良反应发生率比较

3 讨论

脓毒症是由机体感染引起的全身炎症反应，具有病情转变快、预后差等问题。尽管随着医疗技术的发展，医学界对脓毒症的病理和具体发病机制有了更多的认识，且在治疗方式上也有所突破，相应地该病的病死率呈下降趋势。但该病依旧是可严重威胁患者身心健康，导致ICU患者死亡的危险疾病之一。脓毒症患者易在病程进展过程中发生不同程度的心肌功能抑制，该并发症的主要临床表现为心室扩张、左室射血分数及左室收缩功能降低等。针对该并发症，尽早采取治疗措施，改善心功能及微循环，对于提升临床疗效和患者预后具有重要意义。

脓毒症引发心肌抑制的病理因素可分为心肌细胞自身和影响该细胞的外在环境因素。心肌细胞自身存在心肌抑制因子，线粒体损伤和钙离子内流等因素，同时受细胞外环境急性微循环障碍、心肌代谢异常等影响，使得左室射血分数下降，造成脑钠肽和肌钙蛋白等指标水平上升[8]。乌司他丁是由新鲜人尿中提取出来的糖蛋白，可抑制胰蛋白酶等各种胰酶活性。该药物作为先天免疫相关物质，可在血液中参与炎症反应的调节，进而抑制过度激活的白细胞，同时保护血管内皮，防止血管的通透性增加。另外，乌司他丁可通过抑制酶作用路径，缓解水解酶对心脏组织细胞的损伤，经影响单核细胞和中性粒细胞的细胞膜，减少炎症因子的持续释放，可调节全身炎症反应，减轻心肌组织损伤。此外，乌司他丁可抑制心肌抑制因子的生成，改善心肌代谢，调节肌钙蛋白和肌酸激酶同工酶及脑钠肽，改善患者微循环。岑福兰等[9]的研究指出，乌司他丁应用于脓毒症心功能改善中，疗效显著。米力农在抑制细胞内核苷酸磷酸二酯酶途径下，可发挥免疫调节能力，提升细胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度。在高浓度的cAMP影响下，可增强组织间隙的液体清除能力，减少中性粒细胞在微血管上的黏附和迁移，减轻心脏负荷，改善心功能。

本研究结果显示，治疗后观察组IL-6、IL-10和IL-8均明显低于对照组，左室射血分数明显高于对照组，左室舒张末期内径和左室舒张末期容积指数均明显低于对照组；肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶和脑钠肽均明显低于对照组。提示米力农联合乌司他丁应用于脓毒症心肌抑制的临床治疗中，可减轻炎症反应，提升左室收缩功能，改善心肌损伤。乌司他丁可抑制炎症因子释放，提高自然杀伤细胞和B细胞的活性，降低内脏组织器官细胞受损程度，促进血管内皮恢复，改善患者的预后[9-10]。米力农可增加cAMP浓度，遏制钙离子从肌浆网大量释放，舒张血管平滑肌，扩张血管，降低心脏前后负荷。此外，有研究指出，米力农有着十分显著的正性肌力作用，在正性肌力基础上，扩张周围血管，降低肺毛细血管楔压的同时增加心输出量，可有效降低心室前、后负荷，提升左室射血分数并改善心室收缩能力，缓解临床症状[11-12]。本研究中，两组患者治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示米力农联合乌司他丁，具有良好的用药安全性，不会增加患者的用药负担。

综上所述，联合应用米力农与乌司他丁治疗脓毒症心肌抑制，可减轻心肌损伤，抑制炎症因子大量释放，提高心脏功能，且安全性较高。因本研究所纳入的样本少，试验周期较短，有望后续扩充样本，延长试验周期，开展深入探讨。