杨越茗 刘永军
精神分裂症是一种多发病于青壮年时期的慢性精神类疾病,主要症状包括阳性症状、阴性症状以及认知缺陷。由于对精神分裂症认知不足,我国精神分裂症患者的就诊率与规范治疗率均较低[1]。同时,精神分裂症病情易反复,近50%患者最终会出现精神残疾,从而给个人、家庭及社会带来极大负担。全球疾病负担研究(global burden of disease,GBD)显示,2019年我国精神分裂症伤残调整生命年(disability-adjusted life year,DALY)为250.99年/10万人,并呈逐年上升趋势。
确诊精神分裂症的患者应尽早使用抗精神病药治疗。第一代抗精神病药又称典型抗精神病药,如氯丙嗪等,可作用于多巴胺能受体,是治疗精神分裂症阳性症状的有效药物;第二代抗精神病药又称非典型抗精神病药,如氯氮平、利培酮和帕利哌酮等,其引发锥体外系不良反应(extra pyramidal symptoms,EPS)的概率较小[1],已逐渐成为治疗精神分裂症的一线选择。
从病程来看,精神分裂症可分为急性期、巩固期和维持期3个阶段,不同阶段的治疗策略有所差异,但预防复发的目标贯穿整个病程。多个真实世界研究结果表明,抗精神病药的长效剂型(longacting antipsychotics,LAAP)可减少患者服药次数,提升治疗依从性,从而降低复发风险[2-6]。棕榈酸帕利哌酮注射剂(paliperidone palmitate long-acting injection,PP-LAI)和利培酮长效注射剂(risperidone long-acting injection,RLAI)是目前临床常用的两种抗精神病药长效制剂,也是临床防治指南中的Ⅰ级推荐用药[1]。本研究旨在检索并分析国内外相关文献,对比PP-LAI和RLAI治疗精神分裂症的安全性和有效性差异,从而为临床用药提供参考。
纳入标准:1)研究设计:临床随机对照试验。2)研究对象:符合《国际疾病分类第十一次修订本》[7]或《美国精神障碍诊断与统计手册(第五版)》[8]诊断标准的精神分裂症患者。3)干预措施:PP-LAI和RLAI。4)结局指标:有效性评价指标包括患者治疗前后阳性和阴性症状量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)评分差值、个人和社会功能量表(personal and social performance scale,PSP)评分差值和有效率;安全性评价指标包括总不良反应发生率、心血管不良反应发生率、EPS发生率、催乳素相关不良反应发生率、睡眠障碍发生率和血糖相关不良反应发生率。
排除标准:1)研究设计:综述类、病例报道、动物实验、药理学研究、案例分析以及药物经济学评价等非临床随机对照试验研究;2)研究对象:包括患有其他合并症的精神分裂症患者;3)结局指标:缺少有效性和安全性相关数据;4)非中英文文献;5)重复发表文献。
计算机检索中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库和万方数据知识服务平台等中文数据库,以及PubMed、The Cochrane library和Elsevier等英文数据库。中文检索词包括“棕榈酸帕利哌酮”“帕利哌酮棕榈酸盐”“帕利哌酮棕榈酸酯”“善思达”“善妥达”“利培酮长效注射剂”“注射用利培酮微球”“利培酮长效针剂”和“瑞欣妥”;英文检索词包括“paliperidone palmitate”“long-acting risperidone”。
首先剔除重复文献,再阅读标题及摘要进行初筛,最后阅读全文进行复筛。数据提取内容包括研究的一般信息、临床信息、结局指标和方法学数据四部分。
使用The Cochrane偏倚风险评估工具,从随机序列的产生、分配隐藏、实施者和参与者盲法、结局评估盲法、选择性报告和其他偏倚6部分对文献质量进行评价。
使用RevMan 5.4对提取的数据进行合并,其中有效率、总不良反应发生率和各类不良反应发生率是二分类变量,采用相对危险度(relative risk,RR)作为合并统计量;PANSS评分差值和PSP评分差值是连续性变量,采用均数差(mean difference,MD)作为合并统计量。对所纳入的研究进行χ2检验,若I2>50%且P<0.05,则表明异质性较大,采用随机效应模型合并;反之则使用固定效应模型。绘制森林图,并使用漏斗图分析关键指标的发表偏倚情况。
初步检索获得相关文献538篇,剔除重复文献后为524篇,通过阅读标题和摘要进行初筛,得到文献99篇,最后阅读全文进行复筛,得到纳入Meta分析的10篇文献[9-18]。文献筛选流程见图1。
图1 文献筛选流程
在纳入的10篇文献中,有7篇国内文献[9-15],3篇国外文献[16-18]。有效性数据的分析集共10个,包含2 629例患者;安全性数据的分析集共9个,包括2 984例患者。各分析集的具体信息见表1。
表1 10篇纳入文献的基本特征
纳入研究的偏倚风险评价结果见表2。在所纳入的文献中,中文文献质量偏低,偏倚风险较大;英文文献质量普遍较高,随机分配、分配隐藏和盲法的应用情况较好,结果数据均较完整。
表2 纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4.1 PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症的有效率比较异质性检验结果显示,各研究在有效率指标上存在异质性(P<0.05,I2>50%),所以采用随机效应模型对各研究的效用值进行加权定量合并。PP-LAI组患者的有效率是RLAI组的1.02倍(95%CI:0.92~1.14,P>0.05),结果无显著性差异。见图2。
通过逐一剔除法进行敏感性分析,所得结果均与剔除前一致,即PP-LAI与RLAI的有效率无显著性差异,结果稳健。见表3。
表3 PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症有效率的敏感性分析
2.4.2 PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症的PANSS评分差值比较异质性检验结果显示,各研究在PANSS差值上的异质性较小(P>0.05,I2<50%),所以采用固定效应模型对各研究的效用值进行合并。PP-LAI组与RLAI组治疗精神分裂症的PANSS评分差值无显著差异(MD=0.12,95%CI:-0.92~1.16,P>0.05)。见图3。
图3 PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症PANSS评分差值比较的森林图
2.4.3 PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症的PSP差值比较异质性检验结果显示,各研究在PSP差值上的异质性较小(P>0.05,I2<50%),所以采用固定效应模型对各研究的效用值进行合并。PP-LAI组与RLAI组治疗精神分裂症的PSP评分差值无显著性差异(MD=-0.70,95%CI:-1.94~0.54,P>0.05)。见图4。
图4 PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症PSP差值比较的森林图
2.4.4 PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症的总不良反应发生率比较异质性检验结果显示,各研究在总不良反应发生率上的异质性较小(P>0.05,I2<50%),所以采用固定效应模型对各研究的效用值进行加权定量合并。PP-LAI组患者的不良反应发生率是RLAI组的1.00倍(95%CI:0.95~1.06,P>0.05),结果无显著性差异。见图5。
图5 PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症总不良反应发生率比较的森林图
2.4.5 PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症的心血管不良反应发生率比较异质性检验结果显示,各研究在心血管不良反应发生率上的异质性较小(P>0.05,I2<50%),所以采用固定效应模型对各研究的效用值进行加权定量合并。PP-LAI组患者的心血管不良反应发生率是RLAI组的1.16倍(95%CI:0.67~2.02,P>0.05),结果无显著性差异。见图6。
图6 PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症心血管不良反应发生率比较的森林图
2.4.6 PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症的EPS发生率比较异质性检验结果显示,各研究在EPS发生率上的异质性较小(P>0.05,I2<50%),所以采用固定效应模型对各研究的效用值进行加权定量合并。PP-LAI组患者的EPS发生率显著低于RLAI组(RR=0.68,95%CI:0.52~0.88,P<0.05)。见图7。
图7 PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症EPS发生率比较的森林图
2.4.7 PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症的催乳素相关不良反应发生率比较异质性检验结果显示,各研究在催乳素相关不良反应发生率上的异质性较小(P>0.05,I2<50%),所以采用固定效应模型对各研究的效用值进行加权定量合并。PP-LAI组患者的催乳素相关不良反应发生率是RLAI组的1.05倍(95%CI:0.66~1.65,P>0.05),结果无显著性差异。见图8。
图8 PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症催乳素相关不良反应发生率比较的森林图
2.4.8 PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症的睡眠障碍发生率比较异质性检验结果显示,各研究在睡眠障碍发生率上的异质性较小(P>0.05,I2<50%),所以采用固定效应模型对各研究的效用值进行加权定量合并。PP-LAI组患者的睡眠障碍发生率是RLAI组的1.08倍(95%CI:0.86~1.36,P>0.05),结果无显著性差异。见图9。
图9 PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症睡眠障碍发生率比较的森林图
2.4.9 PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症的血糖相关不良反应发生率比较异质性检验结果显示,各研究在血糖相关不良反应发生率上的异质性较小(P>0.05,I2<50%),所以采用固定效应模型对各研究的效用值进行加权定量合并。PP-LAI组患者的血糖相关不良反应发生率显著低于RLAI组(RR=0.52,95%CI:0.29~0.91,P<0.05)。见图10。
图10 PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症血糖相关不良反应发生率比较的森林图
对有效率和总不良反应发生率结果绘制漏斗图,结果显示有效率的漏斗图较为对称,发表偏倚较小;但总不良反应发生率的漏斗图较不对称,提示可能存在发表偏倚。见图11~12。
图11 有效率的漏斗图
图12 总不良反应发生率的漏斗图
本研究共纳入10篇文献,在对各指标相关数据进行合并前,均分别进行了异质性检验,其中有效率指标的异质性较大,所以使用随机效应模型进行分析,获得了更加保守的结果。同时,有效率的敏感性分析表明,有效率的异质性并不是单一文献所造成的,所以可能的异质性来源包括:1)各研究观察有效率的时间不一致,从68 d到53周不等;2)“有效”的评价标准不一致,其中刘晓蓓[11]认为治疗前后的PANSS评分差值≥50%才表示有效,Pandina等[18]将治疗前后的PANSS评分差值≥30%作为标准,部分研究[12-14]将治疗前后的PANSS评分差值≥25%作为标准,而何雪梅[10]没有设定具体指标,仅将治疗后症状有无明显改善作为有效的评判指标;3)各研究对于随机分配、分配隐藏和盲法的应用情况不一致,中文文献的偏倚风险更高。尽管存在上述可能的异质性来源,但本研究纳入Meta分析的文献数量较少,所以无法对有效率进行亚组分析,存在一定局限性。此外,有研究表明,抗精神病药引起血清催乳素水平升高的程度与患者性别相关[19],即不同性别的患者发生催乳素相关不良反应的概率可能有所差异,但本研究缺乏相关数据,所以无法进行亚组分析,存在一定局限性。
精神分裂症是一类慢性疾病,患者需要长期治疗。我国防治指南明确指出,首发精神分裂症患者的维持治疗至少需要2年;复发过1次的患者需要治疗3~5年;复发多次的患者需要治疗5年以上[1]。在患者治疗期间,依从性至关重要,因为较差的依从性常导致疾病复发。使用抗精神病药期间所发生的不良反应是影响精神分裂症患者依从性的主要因素之一,在所有相关类别的不良反应中,迟发性运动障碍和代谢相关不良反应对患者身心的影响最为严重。本研究结果显示,PP-LAI与RLAI治疗精神分裂症的有效率和总不良反应发生率无显著性差异,但相比RLAI,PP-LAI引发EPS以及血糖相关不良反应的概率更小,即对患者的身心健康的影响可能也更小,若患者可以因此提高用药依从性,其复发风险也将相应降低。改善剂型也是提高患者用药依从性的有效手段之一,从标准口服片剂(standard oral tablet,SOT),到口腔速崩片(orally disintegrating tablets,ODT),再到长效注射针剂,给药间隔越长,患者用药就越方便,在提高患者依从性的同时也可以减少复发次数和医疗资源的消耗,从而显著降低医疗成本。本研究所涉及的棕榈酸帕利哌酮是每月注射1次的剂型(paliperidone palmitate 1-monthly,PP1M),而每3个月注射一次的剂型(paliperidone palmitate 3-monthly,PP3M)也已在我国上市并进入医保,此外,每6个月注射一次的剂型(paliperidone palmitate 6-monthly,PP6M)也于2021年获得美国食品药品管理局(FDA)的上市批准。抗精神病药的长效制剂具有众多优势,但也存在剂量调整灵活性低和价格昂贵等局限性,临床应结合患者症状、病史和经济水平等因素,个体化地选择用药方案。