4-氯乙酰乙酸乙酯的连续合成工艺

沈介发，陈代祥，马晓明，辜顺林

(常州大学 药学院，江苏 常州 213164)

0 引言

4-氯乙酰乙酸乙酯是重要的医药农药中间体，是合成氨噻肟酸乙酯的重要原料，是合成头孢菌类药物的中间体，也是抗炎药物第四代头孢卡品酯侧链、抗心脑血管药物奥拉西坦、抗血脂药物阿伐他汀类、抗痛风药物非布索坦药物、降压药物氨氯地平、抗流感病毒阿比朵尔等药物及保健食品中左旋肉碱系列非常关键的中间体[1-2]，还是医治艾滋病的最新药物特韦的关键中间体[3]。

目前4-氯乙酰乙酸乙酯的合成技术均为间歇反应，由于反应过程中存在返混，导致氯化反应副产物较多，对后续精馏造成很大压力，因此其收率较低，一般为80% 左右，产品品质也较差[4]，另外因反应釜换热面积小，导致反应时间也较长。因此本文以双乙烯酮为原料、以氯气为氯化剂，并采用微通道反应器，实现了4- 氯乙酰乙酸乙酯的连续化反应，大大提高了反应收率和产品质量，又因为微通道反应器的换热面积比普通反应釜的换热面积大1 000 倍左右，因此大幅缩短了反应时间，提高了生产能力，实现了绿色连续化生产[5-6]。

4-氯乙酰乙酸乙酯反应方程式[7]如图1 所示。

图1 4-氯乙酰乙酸乙酯反应方程式

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

试剂规格：双乙烯酮(98%工业级，南通醋酸化工股份有限公司)；氯气(99% 工业级，中盐常州化工股份有限公司)；二氯甲烷(99% 分析纯，国药控股股份有限公司)；氯化钠(99.5%分析纯，国药控股股份有限公司)。

仪器规格：5 000 mL 四口烧瓶、5 000 mL 尾气吸收瓶 (重庆欣维尔玻璃有限公司)；SUNDI-255 制冷加热控温系统(无锡冠亚制冷设备有限公司)；Diyuan-10 微通道反应器(迪源微通道反应器厂)；star机械搅拌(上海标本模型厂)；32 mm 精馏塔(常州克里蒂娜有限公司)；2XZF-2 真空泵(上海真空泵厂)；JJRF-100 四氟柱塞计量泵(浙江精进科技有限公司)；10 L 氯气钢瓶(常州飞机制造厂)；9890B 气相色谱仪(美国安捷伦仪器有限公司)。

微通道反应器如图2 所示。

图2 微通道反应器

1.2 分析方法

采用安捷伦气相色谱和se54 色谱柱，规格为30 m×0.32 mm×0.5 μm，进样温度为 150 ℃，检测器温度为250 ℃，升温程序为在100 ℃保持2 min 后，以10 ℃/min 的速率升温至200 ℃，再保持3 min，柱流速为1.8 mL/min，分流比为20∶1，进样量为0.2 μL[8]。

1.3 实验步骤

1.3.1 工艺流程图

4-氯乙酰乙酸乙酯连续合成工艺的工艺流程图[9]如图3 所示。

图3 4-氯乙酰乙酸乙酯连续合成工艺流程图

1.3.2 反应步骤

(1)双乙烯酮和氯气分别与二氯甲烷按一定比例配制成混合液后，用计量泵按一定比例和流量连续泵入微通道反应器中，并控制反应器出料温度，反应一定时间后将定量乙醇用计量泵泵入微通道反应器进行酯化反应，酯化反应产生的酯化液加入分层釜，用碳酸氢钠调节pH 为中性后，再用配制好的饱和食盐水洗涤反应液。

(2)在常压条件下分层，下层为反应液，上层为食盐水。对洗涤后的反应液再进行缓慢升温，当釜底温度达到40 ℃时，开始有二氯甲烷蒸出，直至釜温达到65 ℃后(保证溶剂完全蒸出)，停止加热，冷却收集蒸馏出的溶剂。

(3)回收溶剂后，在真空度大致为-30 Pa 的条件下，进行减压精馏、缓慢升温，当釜温达到85 ～90 ℃时，控制回流比为5∶1，当釜温到85 ℃时开始有产品蒸出，当釜温升至 95 ℃时，停止加热并关掉真空泵，可得到合格成品，并用气相色谱检测其含量[10]。

2 结果与讨论

2.1 氯气在二氯甲烷中的溶解度实验

(1)在温度为-5～0 ℃时，氯气在二氯甲烷中的溶解度为4% ～5%，并相对稳定。但在室温下放置2 h 后温度升高并发生剧烈反应。

(2)在温度为-10 ～-5 ℃时，氯气在二氯甲烷中的溶解度为7%～8%，稳定性一般。

(3)在温度为-15 ～-10 ℃时，氯气在二氯甲烷中的溶解度为10%，保存在冷井中时基本稳定。

从氯气溶解度实验结果来看，当氯气在二氯甲烷中的溶解度为10%时较为适宜。

2.2 双乙烯酮在二氯甲烷中的浓度对4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影响

在氯气与双乙烯酮摩尔比为1.05∶1.00、反应温度为-10 ℃、氯气和双乙烯酮的二氯甲烷溶液在微通道中流速为60 mL/min、在微通道反应器中停留1 min 后泵入乙醇的条件下，选取双乙烯酮在二氯甲烷中的质量分数为50%、40%、30%、20%、10%，制备4-氯乙酰乙酸乙酯，其收率和双乙烯酮的转化率如图4 所示。

图4 双乙烯酮在二氯甲烷中的浓度对4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影响

从图4 中可以看出，当双乙烯酮含量较高时，氯化选择性较低，因为含量较高时，氯气氯化时与4-氯乙酰乙酸乙酯碰撞几率加大，反应热增高，因此生成的副产物2,4-二氯乙酰乙酸乙酯含量较高。当双乙烯酮稀释到质量分数为20%时，4-氯乙酰乙酸乙酯有较好收率，再稀释至10% 时，收率趋于平缓，考虑到溶剂回收能耗较高，因此选择20%浓度较为适宜。

2.3 氯气与双乙烯酮摩尔比对4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影响

在双乙烯酮二氯甲烷溶液质量分数为20%、反应温度为-10 ℃、氯气和双乙烯酮的二氯甲烷溶液在微通道中流速为60 mL/min、在微通道反应器中停留1 min 后泵入乙醇的条件下，选取氯气与双乙烯酮的摩尔比为0.85∶1.00、0.95∶1.00、1.05∶1.00、1.15∶1.00、1.25∶1.00，制备4-氯乙酰乙酸乙酯，其收率和双乙烯酮的转化率如图5 所示。从图5 可以看出，氯气与双乙烯酮摩尔比对4-氯乙酰乙酸乙酯收率影响较大，当摩尔比小于1.05∶1.00 时，双乙烯酮无法完全转化，剩余的双乙烯酮与乙醇会生成乙酰乙酸乙酯和双乙烯酮聚合副产物，同时有少量2,4-二氯乙酰乙酸乙酯和4-氯-3-乙氧基丁烯酸乙酯产生，造成分离困难。当摩尔比大于1.05∶1.00 时，双乙烯酮转化完全，但有2,4-二氯乙酰乙酸乙酯和少量4-氯-3-乙氧基丁烯酸乙酯产生。因此当氯气与双乙烯酮摩尔比为1.05∶1.00 时，4-氯乙酰乙酸乙酯有较好收率。

图5 氯气与双乙烯酮摩尔比对4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影响

2.4 不同反应温度对4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影响

在双乙烯酮二氯甲烷溶液质量分数为20%、氯气与双乙烯酮的摩尔比为1.05∶1.00、氯气和双乙烯酮的二氯甲烷溶液在微通道中流速为60 mL/min、在微通道反应器中停留1 min 后泵入乙醇的条件下，选取10、5、-5、-10、-15 ℃的不同反应温度，制备4-氯乙酰乙酸乙酯，其收率和双乙烯酮的转化率如图6 所示。

图6 不同反应温度对4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影响

从图6 可以看出，当反应温度较高时，4-氯乙酰乙酸乙酯的选择性较低，这是因为温度较高，氯气反应速度加快，氯气与刚生成的4- 氯乙酰乙酸乙酯继续反应生成2,4-二氯乙酰乙酸乙酯的几率加大。而当反应温度下降至-10 ℃时，4-氯乙酰乙酸乙酯有较好的选择性，再下降至-15 ℃时，选择性趋于稳定，考虑到能耗问题，选择反应温度为-10 ℃较为适宜。

2.5 双乙烯酮和氯气在微通道中的停留时间对4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影响

在双乙烯酮二氯甲烷溶液质量分数为20%、氯气与双乙烯酮的摩尔比为1.05∶1.00、反应温度为-10 ℃、氯气和双乙烯酮的二氯甲烷溶液在微通道中流速为60 mL/min 的条件下，选取在微通道中停留2.5、2.0、1.5、1.0、0.5 min 后再泵入乙醇，制备4-氯乙酰乙酸乙酯，其收率和双乙烯酮的转化率如图7 所示。

图7 双乙烯酮和氯气在微通道中的停留时间对4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影响

从图7 可以看出，氯气与双乙烯酮在微通道中停留时间小于1 min 时，有较多原料未完全反应，造成4-氯乙酰乙酸乙酯收率较低，且剩余的双乙烯酮会与乙醇反应生成乙酰乙酸乙酯，造成分离困难。当停留时间大于1 min 时，氯气已基本反应完全，只在微通道反应器中继续保温一段时间，由于在微通道中基本没有返混，所以对4-氯乙酰乙酸乙酯收率没有太大影响。但4-氯乙酰乙酸乙酯收率也有少许下降，这是因为生成的产物4-氯乙酰乙酸乙酯通过烯醇式转化后会与乙醇发生醚化，还会生成4-氯-3-乙氧基丁烯酸乙酯。因此停留时间不宜过长。

2.6 氯气和双乙烯酮的二氯甲烷溶液在微通道中的流速对4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影响

在双乙烯酮二氯甲烷溶液质量分数为20%、氯气与双乙烯酮的摩尔比为1.05∶1.00、反应温度为-10 ℃、在微通道中停留1 min 后泵入乙醇的条件下，选取氯气和双乙烯酮的二氯甲烷溶液在微通道中30、40、50、60、70、80 mL/min 的不同流速，制备4-氯乙酰乙酸乙酯，其收率和双乙烯酮的转化率如图8 所示。

图8 氯气和双乙烯酮的二氯甲烷溶液在微通道中的流速对4-氯乙酰乙酸乙酯收率的影响

从图8 可以看出，氯气与双乙烯酮溶液流速对4-氯乙酰乙酸乙酯收率有较大影响。当流速过低时，传质效率低，造成局部氯气浓度过高，但相对于釜式反应较好，因为微通道反应是平推流反应，因此没有返混现象，而釜式反应有返混现象。当流速过高时，选择性降低是因为单位时间内微通道中反应物质的摩尔量较高，使得热量在内部交换不及时，内部温度明显增高，从而使得反应副产物增多，且反应区压力也明显升高。虽然微通道传质传热能力强，但对放热量较大的反应需要选择适宜的流速，因为微通道反应器的换热面积是釜式反应器换热面积的1 000 倍左右，因此微通道反应的适宜流速比釜式反应更快，使得微通道反应器具有生产能力更强和产品质量更好的优势。

2.7 连续反应的稳定性实验

连续反应稳定性实验可以通过检测任何时间点数据来验证连续反应的可靠性。在最佳反应条件下，每隔1 h 取1 min 连续反应制得的4-氯乙酰乙酸乙酯反应液进行分析，分别取8 个监测点，得到的实验数据如图9 所示。

图9 连续反应的稳定性实验数据

从图9 可知，在连续实验中4-氯乙酰乙酸乙酯的收率保持稳定。

2.8 溶剂回收

在最佳反应条件下，每隔5 min 取一次连续反应制得的4- 氯乙酰乙酸乙酯反应液，进行二氯甲烷溶剂回收实验，数据如表1 所示。

表1 溶剂回收数据

由表1 可知，二氯甲烷的平均回收率为91.8%，由于溶剂易挥发，因此有一定量的损失；二氯甲烷平均含量为99.6%，达到原料规格。

3 结果表征

3.1 4-氯乙酰乙酸乙酯产物质谱图

4-氯乙酰乙酸乙酯产物质谱图如图10 所示。主产物质谱图与4-氯乙酰乙酸乙酯的分子量相符合(ms,m/z:164.0)，质谱碎片也一致，因此推断产品为4-氯乙酰乙酸乙酯[11]。

图10 4-氯乙酰乙酸乙酯产物质谱图

3.2 4-氯乙酰乙酸乙酯产物核磁数据

4-氯乙酰乙酸乙酯产物核磁数据为：

13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 195.5, 166.5,61.7, 48.2, 46.2, 14.1

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.26 (s, 2H), 4.22 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

从核磁数据可以看出，主产物核磁数据与4- 氯乙酰乙酸乙酯结构式相符合，因此推断产品为4- 氯乙酰乙酸乙酯[12]。

3.3 4-氯乙酰乙酸乙酯产物气相色谱数据

4-氯乙酰乙酸乙酯产物气相色谱图如图11 所示。4-氯乙酰乙酸乙酯产物气相色谱数据如表2 所示。由气相色谱图数据可知，产物含量达98.65%，其中，峰1 为少量溶剂乙醇，峰2 为精馏时分解的一氯丙酮，峰3 为乙酸乙酰乙酯，峰4 为产物4-氯乙酰乙酸乙酯，峰5 为2,4-二氯乙酰乙酸乙酯，峰6 为4-氯-3-乙氧基丁烯酸乙酯，峰7 为双乙烯酮原料中的杂质。

表2 4-氯乙酰乙酸乙酯产物气相色谱数据

图11 4-氯乙酰乙酸乙酯产物气相色谱图

4 结论

(1)本实验将双乙烯酮和氯气分别溶于二氯甲烷中，再采用微通道反应器在低温和正压条件下进行反应，得到最佳的连续反应条件为：氯气与双乙烯酮摩尔比1.05∶1.00，双乙烯酮在二氯甲烷中质量分数为20%，反应温度5 ～10 ℃，氯气和双乙烯酮的二氯甲烷溶液在微通道中流速60 mL/min，反应停留时间1 min 后泵入乙醇，反应后得到4- 氯乙酰乙酸乙酯产品，该产品收率达96.7%，产品提纯后含量达98%以上。

(2)由于微通道反应器比普通釜式反应器换热面积大1 000 倍左右，因此其生产能力更好。

(3)将双乙烯酮和氯气分别溶于二氯甲烷中，可以避免气液相反应，使传质更均匀，又因为使用微通道反应器后反应物之间没有返混现象，所以反应副产物较少，更有利于精馏提纯。