补肾活血方在血栓前状态致复发性流产患者中的应用效果

于喜乐,卫爱武,崔天薇,肖惠冬子,宋红艳

(1.河南中医药大学第一附属医院 生殖医学科,河南 郑州 450000;2.河南中医药大学第一临床学院,河南 郑州 450000)

血栓前状态致复发性流产是指由于凝血功能异常引起的患者连续发生3次及以上自然流产,是妇科常见疑难病症,患者发生血栓前状态致复发性流产后再次妊娠流产发生率超过50%[1]。目前认为血栓前状态致复发性流产的主要原因之一在于患者机体凝血功能异常,阿司匹林和低分子肝素均可改善患者血液高凝状态,两种药物联合在改善血栓前状态致复发性流产患者临床症状方面具有一定疗效,但对于再次妊娠成功的血栓前状态致复发性流产患者,在改善妊娠结局方面的应用效果不佳,需联合其他疗法进行治疗[2]。中医认为血栓前状态致复发性流产属于“滑胎”范畴,患者流产数次致使气血伤耗、冲任虚衰、肾气受损,血溢脉外致使血行失畅、瘀滞日重而胎元不固,为本虚标实之证,以肾虚为主,血瘀为标,因此临床治疗当以益气活血、补肾化瘀为主[3-4]。补肾活血方具有补肾养肾、活血化瘀的功效,可对症治疗血栓前状态致复发性流产患者[5],但目前临床关于补肾活血方对血栓前状态致复发性流产患者的治疗效果尚未完全明确。基于此,本研究采用补肾活血方联合阿司匹林及低分子肝素钙治疗血栓前状态致复发性流产,研究其疗效及对患者凝血因子、血小板功能的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将2019年1月至2021年6月河南中医药大学第一附属医院生殖医学科收治的104例血栓前状态致复发性流产患者根据随机数字表法分为西药治疗组和联合中药方剂组,各52例。西药治疗组自然流产3～5次,平均(4.30±0.35)次;年龄25～33岁,平均(29.15±2.17)岁;流产孕周8～26周,平均(17.93±3.11)周;孕前体重指数(body mass index,BMI)17～25 kg·m-2,平均(21.28±0.71)kg·m-2。联合中药方剂组自然流产次数3～5次,平均(4.21±0.44)次;年龄25～34岁,平均(28.93±2.20)岁;流产孕周8～27周,平均(17.85±3.41)周;孕前BMI 17～25 kg·m-2,(21.52±0.80)kg·m-2。两组自然流产次数、年龄、平均流产孕周、BMI等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经河南中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选取标准

(1)纳入标准:血栓前状态致复发性流产诊断符合《妇产科学》[6]中的相关标准,中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[7]中肾虚血瘀证相关标准 [主症为少腹疼痛,屡孕屡堕,甚者应期而堕,目前妊娠状态,腰膝酸软(冷);次症为阴道流血,出血色暗或夹血块,面色晦暗,头晕耳鸣,夜尿频多,舌质淡或紫暗或有瘀斑,脉细滑、沉涩。符合主症1项、次症1项结合舌脉即可诊断];流产次数3次及以上;由血栓前状态引起血栓前状态致复发性流产;满足以下标准中的任1项,D-二聚体水平≥0.55 mg·L-1、二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率≥90%、胶原诱导的血小板聚集率≥90%、子宫动脉阻力指数≥0.8、子宫动脉搏动指数≥2.5;正常月经周期内孕酮水平0.99～4.83 nmol·L-1、黄体期孕酮水平7.49～70.82 nmol·L-1、妊娠期孕酮水平64～1 280 nmol·L-1;月经周期规律;伴侣生殖能力正常;子宫满足妊娠条件,且经治疗后妊娠成功;对本研究内容知情同意。(2)排除标准:合并内分泌系统疾病、生殖器官畸形;免疫功能异常、黄体功能不全等所致血栓前状态致复发性流产,比如抗心磷脂抗体、狼疮抗体阳性;有生殖系统手术史;染色体异常;对本研究所用药物过敏等。(3)脱落与剔除标准:随访丢失或随访期间因其他原因导致流产、引产;治疗期间退出本研究。

1.3 治疗方法

西药治疗组接受阿司匹林肠溶片(邯郸滏荣制药有限公司,国药准字H13023363)及低分子肝素钙注射液(天津红日药业股份有限公司,国药准字H20000706)治疗。阿司匹林肠溶片口服,每次25 mg,每日2次,低分子肝素钙肚脐周围行皮下注射,每次4 100 IU,每日1次。治疗3个月,并随访至患者分娩或流产。

联合中药方剂组在西药治疗组的基础上接受补肾活血方(菟丝子30 g,桑寄生20 g,续断、枸杞子、阿胶各15 g,丹参10 g)治疗,以水煎服,,每次1剂(200 mL),每日2次。治疗3个月,并随访至患者分娩或流产。

1.4 观察指标

(1)临床疗效。治疗3个月后,根据《妇产科学》、《中医病证诊断疗效标准》中的相关标准对临床疗效进行评价。痊愈为患者临床症状与体征基本消失,疗效指数≥85%;显效为患者临床症状与体征显著改善,65%≤疗效指数<85%;有效为患者临床症状与体征有所好转;25%≤疗效指数<65%;无效为患者临床症状与体征无改善或加重,疗效指数<25%。疗效指数等于治疗前后中医证候积分差值的绝对值除以治疗前中医证候积分乘以100%,总有效率等于痊愈率、显效率及有效率的和。(2)中医证候积分。治疗前及治疗3个月后,根据《中医病证诊断疗效标准》中的相关标准对患者中医证候进行评价,主症包括腰膝酸软(冷)、少腹疼痛,总分6分,次症包括阴道流血、出血色暗或夹血块、面色晦暗、头晕耳鸣、夜尿频多,总分3分,得分越高患者症状越严重。(3)血小板功能。治疗前及治疗3个月后,采用酶联免疫吸附试验检测患者血清血小板α颗粒膜糖蛋白-140(platelet α granule membrane glycoprotein-140,GMP-140)水平,试剂盒由上海纪宁生物科技有限公司提供;采用凝血分析仪(美国Beckman Coulter公司,型号ACL7000)检测患者外周血血小板聚集功能(platelet aggregation function,PAF)、血小板聚集率(platelet aggregation rate,PagT)。(4)凝血因子。治疗前及治疗3个月后,采用凝血分析仪检测患者部分凝血活酶时间(partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶时间(thrombin time,TT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、纤维蛋白原降解产物(fibrinogen degradation product,FDP)水平。(5)子宫血流参数及子宫内膜厚度。治疗前及治疗3个月后,采用西门子ACUSON Antares彩色多普勒超声诊断仪检测患者子宫动脉阻力指数(resistance index,RI)、搏动指数(pulsatility index,PI)、子宫动脉收缩末期峰值与舒张末期峰值比值(ratio of end-systolic peak to end-diastolic peak,S/D)、子宫内膜厚度。(6)妊娠结局。随访完成后,统计两组早产死婴、足月活产、流产、早产活婴发生情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

治疗3个月后,联合中药方剂组总有效率高于西药治疗组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较(n,%)

2.2 中医证候积分

治疗3个月后,两组腰膝酸软(冷)、少腹疼痛、阴道流血、出血色暗或夹血块、面色晦暗、头晕耳鸣、夜尿频多评分较治疗前降低,联合中药方剂组低于西药治疗组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组中医证候积分比较分)

2.3 血小板功能

治疗3个月后与治疗前比较,两组血清GMP-140水平降低,联合中药方剂组低于西药治疗组(P<0.05);联合中药方剂组外周血PAF、PagT降低,且低于西药治疗组(P<0.05)。见表3。

表3 两组血小板功能比较

2.4 凝血因子

治疗3个月后与治疗前比较,两组APTT、TT、PT延长,联合中药方剂组长于西药治疗组(P<0.05);两组血清FDP水平降低,联合中药方剂组低于西药治疗组(P<0.05)。见表4。

表4 两组凝血因子比较

2.5 子宫血流参数及子宫内膜厚度

治疗3个月后与治疗前比较,两组子宫动脉RI、PI、S/D降低,联合中药方剂组低于西药治疗组(P<0.05);两组子宫内膜厚度增厚,联合中药方剂组厚于西药治疗组(P<0.05)。见表5。

表5 两组子宫血流参数及子宫内膜厚度比较

2.6 妊娠结局

随访期间,联合中药方剂组活产率高于西药治疗组(P<0.05)。见表6。

表6 两组妊娠结局比较(n,%)

3 讨论

血栓前状态血栓前状态致复发性流产主要是由于患者机体凝血功能异常引起子宫动脉供血不足所致,临床治疗主要以改善患者凝血功能为主[8-9]。阿司匹林和低分子肝素钙均可抑制血小板聚集,改善患者机体凝血状态,同时可调节滋养细胞活力,两者联合可有效改善患者临床症状,维持妊娠状态,但不能有效改善妊娠结局[10-11]。

中医认为肾主生殖,胞脉系于肾,肾虚胞脉不固,以致“滑胎”,《傅青主女科》云:“夫妇人受妊,本于肾气之旺也”,可见肾气充盛是冲任调和、妊娠维持的重要前提,因此补肾是临床常见的安胎之法。此外,妊娠期间通常不宜妄投活血之剂,然养胎靠血,因此对于夹杂瘀证血栓前状态致复发性流产患者需要同时施以活血养血之法,调畅胞宫气血,以滋养胎元[12-13]。补肾活血方中,菟丝子具有补肾固精养肝明目、止泻、安胎的功效;桑寄生具有补肝肾、强筋骨、安胎的功效;续断补益肝肾,通利血脉;枸杞子具有滋补肝肾、益精明目的功效;阿胶具有补血滋阴、润肺止血的功效;丹参具有活血调经、祛瘀安神的功效,全方在补肾益精、养血安胎的基础上补以活血化瘀之药物,共奏补肾、养血、活血、安胎的功效[14-15]。本研究中联合中药方剂组治疗3个月后总有效率、中医证候评分变化均优于西药治疗组,说明补肾活血方联合阿司匹林及低分子肝素钙治疗血栓前状态致复发性流产可有效改善患者中医证候,促进患者病情转归。

凝血功能异常是血栓前状态致复发性流产患者机体常见的病理机制,其可影响患者子宫血液灌注情况及子宫内膜血液滋养情况,而子宫内膜厚度是胚胎种植与维持妊娠的重要物质基础[16]。此外,血小板功能异常也是导致血栓前状态致复发性流产发生及患者再次妊娠后不良妊娠结局发生的重要因素[17-18]。本研究结果显示,联合中药方剂组治疗3个月后外血清血清GMP-140、FDP水平,外周血PAF、PagT水平及子宫动脉RI、PI、S/D低于西药治疗组,APTT、TT长于西药治疗组,PT短于西药治疗组,子宫内膜厚度厚于西药治疗组,同时联合中药方剂组随访期间活产率高于西药治疗组,说明补肾活血方联合阿司匹林及低分子肝素钙治疗血栓前状态致复发性流产可改善患者机体血小板功能、凝血功能、子宫血流灌注情况及子宫内膜厚度,进而改善其妊娠结局。现代药理研究结果显示,菟丝子具有增加下丘脑-垂体-卵巢促黄体功能,提高垂体对促黄体素释放激素及卵巢对黄体生成素的反应性的作用,可有效调节患者性激素水平,有助于妊娠的维持;而丹参具有扩张血管、降低血液黏稠度、抑制血小板聚集、调节机体凝血功能等功效,可改善患者子宫血流灌注及子宫内膜血液滋养,促进子宫内膜增厚,进而改善患者妊娠结局[19-20]。

4 结论

补肾活血方联合阿司匹林及低分子肝素钙治疗血栓前状态致复发性流产可有效改善患者中医证候,调节机体血小板功能及凝血功能,改善子宫血流情况及子宫内膜厚度及妊娠结局,疗效较好,值得在临床推广。