视网膜母细胞瘤治疗后复发的危险因素分析△

傅钢，唐东润，段海珍，张玉梦

1陕西省第二人民医院眼科，西安 710005

2天津医科大学眼科医院眼科，天津 3003920

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）是发生在婴幼儿眼内较为常见的原发性恶性肿瘤，且术后康复结果较差，严重影响患儿的生长发育及生命健康[1]。为了较好地保护患儿视力及生命健康，早期的诊断和治疗十分必要[2]。Rb 眼组织侵染程度是判定Rb 患儿是否需要辅助化疗的重要指标[3-4]。目前，国内还未有病例样本量较大的关于该病高危因素以及与预后关系的研究。因此，本研究分析62 例Rb 患儿的随访资料和临床资料，探讨Rb治疗后复发的危险因素，以期在Rb 患儿的预后评估中起到指导作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2011 年3 月至2017 年2 月于陕西省第二人民医院住院治疗的Rb 患儿的病历资料。纳入标准：①瞳孔区域出现白色反光；②出现眼球突出、眼部肿物的情况；③出现斜视、视力下降的情况；④病情严重无法挽救眼球或自愿要求摘除眼球。排除标准：①白细胞总数＜4×109/L；②有其他治疗禁忌证。根据纳入、排除标准，共纳入62 例Rb 患儿，男性44 例，女性18 例；均为单眼发病；平均年龄27 个月；发病时间为1～3 个月，其中7 例患儿病程超过6 个月。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患儿家属均知情同意。

1.2 治疗方法

62 例患儿中，行眶内容物剜除术8 例，行眼球摘除术54 例。

1.3 观察指标和评价标准

记录62 例患儿眼部组织侵染程度、总体生存率、Rb 分期，并分析Rb 治疗后复发的危险因素。

眼部组织侵染程度一般可分为4 级，其中1 级为侵犯视乳头，2 级为侵犯筛板，3 级为侵犯筛板后但未到视神经断端，4 级为侵犯至视神经断端。其中通常把1 级和2 级划分为低风险病理学因素，3级和4 级划分为高风险病理学因素，此外以广泛侵犯脉络膜、虹膜等为主要代表的其他临床表现也被划分为高风险病理学因素[5]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计软件进行数据分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Logistic 回归模型分析Rb 治疗后复发的影响因素；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 眼部组织侵染情况

眼部组织侵染视神经筛板前24例（38.71%），视神经筛板后11 例（17.74%），视神经断端5 例（8.06%），脉络膜27例（43.55%），巩膜5例（8.06%），眼眶3 例（4.84%），虹膜5 例（8.06%），睫状体4 例（6.45%），晶体2例（3.23%），视乳头1例（1.61%）。

2.2 Rb 分期

62 例Rb 患者中，眼内期32 例（51.61%），眼外期21 例（33.87%），青光眼期8 例（12.90%），全身转移期1 例（1.61%）。

2.3 预后情况的比较

随访6 年，术后生存患儿54 例，术后死亡患儿8 例，生存率及病死率分别为87.10%和12.90%。组织侵染程度为1 级和2 级患儿的生存率为95.1%（39/41），明显高于组织侵染程度为3 级和4 级患儿的71.4%（15/21），差异有统计学意义（χ2=51.368，P＜0.01）。

2.4 Rb 患儿治疗后复发影响因素的单因素分析

以是否复发为因变量进行单因素Logistic 回归分析，结果表明，视神经筛板前后浸润、视神经断端浸润、巩膜浸润、眼眶浸润、虹膜浸润、睫状体浸润、眼外期浸润、全身转移期浸润均可能是Rb 患儿治疗后复发的危险因素（P＜0.05）。（表1）

2.5 Rb 患儿治疗后复发影响因素的多因素分析

将单因素分析结果中差异有统计学意义的因素进行多因素Logistic 回归分析，结果显示，视神经筛板前后浸润、视神经断端浸润、巩膜浸润均是Rb 患儿治疗后复发的危险因素（P＜0.05）。（表2）

表2 Rb 患儿治疗后复发影响因素的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

Rb 是原发性眼内恶性肿瘤，常发生于幼儿时期[6]。随着肿瘤的不断发展，Rb 的特征也不断发生变化，一般来说，早期Rb 患儿眼部不会发生炎症，但是由于常常受到肿瘤的压迫，会给视力带来严重影响，如视力衰弱甚至视力丧失，而且还会进一步引发患儿进行性失用性斜视[7]。随着肿瘤的不断生长，进行眼底检查时，能够在晶状体后观察到反光的白色肿物，这给患儿的恢复及健康造成了极大的影响。

早期发现、早期治疗对改善Rb 患儿的预后具有重要意义，这大大降低了该病的病死率，同时也提高了该病的治愈率。对于较小的婴幼儿，他们的自我表达意识以及语言表达功能尚未发育成熟，无法及时表达早期的临床症状，致使肿瘤不断生长，继而会引发青光眼，同时会出现以眼痛、呕吐等为主要表现的症状[7]。目前临床上对于高风险病理学因素的检查一般通过早期观察Rb 患儿的临床特征，从而对患儿进行合理有效的针对性疗法，通过不断更新及转变以往的治疗理念，以降低患儿的病死率，一定程度上有助于缓解视力及眼组织受到的损伤[8]。有关报道表明，虹膜新生血管生成是一种眼部疾病，可继发青光眼等临床表现，与视神经受到肿物的侵犯有着密切关系；虹膜新生血管所致的相应临床表现与脉络膜受到肿物侵犯具有紧密联系。由于患儿的治愈效果与肿瘤的病理表现紧密相关，因此对于Rb 危险因素的了解与掌握不仅有助于治疗，还能降低患儿的病死率[9]。研究显示，虹膜浸润、视神经断端浸润及视神经筛板前后浸润均是Rb 患儿治疗后复发的危险因素（P＜0.05）。因此，临床病理检查发现具有以上危险因素的患者，手术后需给予全身辅助化疗，从而提高患者的生存率[10-11]。

筛板前视神经侵犯的患儿一般不需要辅助化疗，这普遍被临床接受[12]。本研究中24 例患儿出现筛板前视神经侵犯，其中2 例合并侵犯广泛的巩膜及脉络膜，发生复发性死亡。当肿瘤侵染到筛板时，会大大增加该病的复发风险，尤其是侵犯视神经断端的患者，风险更高[13]。筛板后视神经侵犯但视神经断端未侵犯的患儿是否需要进一步的化疗，目前医学界一直没有达成共识。相关文献报道，单纯筛板后视神经侵犯不仅不增加复发风险，而且还不需要进一步化疗，若筛板后视神经侵犯合并巩膜和脉络膜侵犯，则会较大程度上影响预后[14]。本研究结果显示，11 例单纯侵犯筛板后视神经的患儿在接受辅助化疗后，2 例复发死亡。而筛板后视神经侵犯合并其他危险因素的患儿病死率显著提高，18 例患儿中4 例复发死亡，病死率达22.2%，因此认为筛板后视神经侵犯合并其他危险因素是极其重要的高危因素。侵犯视神经断端是极高危因素，需要全身辅助治疗，被临床普遍接受[15]。本研究中单纯视神经断端侵犯的有5 例，其中2 例出现死亡，病死率高达40.0%，若视神经断端侵犯合并其他高风险因素则病死率更高，大约为70.0%，因此应高度重视肿瘤侵犯视神经断端的患儿，并进行高强度的辅助化疗[16-18]。如今脉络膜浸润与预后之间的关系还不完全清楚，本研究中脉络膜浸润合并视乳头浸润的患儿术后复发1 例，单独脉络膜浸润患儿死亡2 例。由于脉络膜的大范围浸润是Rb 复发、扩散的关键原因，因此临床上脉络膜大范围浸润的患儿在术后应给予全身辅助化疗[19-20]。

本研究单因素分析结果表明，视神经筛板前后浸润、视神经断端浸润、巩膜浸润、眼眶浸润、虹膜浸润、睫状体浸润、眼外期浸润、全身转移期浸润均可能是Rb 患儿治疗后复发的危险因素；多因素分析结果表明，视神经筛板前后浸润、视神经断端浸润、巩膜浸润均是Rb 患儿治疗后复发的危险因素（P＜0.05）。本研究中，单独睫状体浸润及虹膜浸润的2 例患儿均生存。由于晶状体浸润、睫状体浸润以及虹膜浸润例数过少，而且多数情况下会并发其他浸润，因此肿瘤侵犯晶状体、睫状体和虹膜对患儿预后的影响还需要进一步的研究进行证实。

综上所述，视神经断端浸润、视神经筛板前后浸润以及巩膜浸润是对Rb 患儿预后造成影响的主要因素。但由于本研究样本量较少，一定程度上对研究结果的可靠性产生了影响，未来会考虑进一步扩大样本量进行研究，提供更充足的理论依据。