免疫检查点抑制剂同步化疗治疗非小细胞肺癌患者的疗效及对免疫功能的影响△

詹志翔，罗忠民

信阳市中心医院肿瘤内科，河南信阳 4640000

非小细胞肺癌是常见的恶性肿瘤，早期发病往往较为隐匿，患者可无明显不适，多数患者确诊时已发展至晚期，失去手术切除机会，化疗、放疗及免疫治疗为其常见的治疗方式，可挽救患者生命[1-2]。但是多数非小细胞肺癌患者为高龄老年患者，身体机能降低，耐受性也大大降低，治疗过程中往往因为严重的不良反应而不得不停止治疗，因此，选择一种较为安全有效的治疗方式非常重要[3]。以程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）为主的免疫检查点抑制剂治疗是免疫治疗中的一种，在多种肿瘤中取得良好的效果，尤其是针对高龄老年患者，具有不良反应少的优势，且能够增强患者的免疫功能，在临床上受到广泛关注[4]。本研究探讨免疫检查点抑制剂同步化疗治疗非小细胞肺癌患者的疗效及对免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2021 年1 月至2023 年2 月信阳市中心医院收治的非小细胞肺癌患者的病历资料。纳入标准：符合《2015 年肺癌诊疗指南：共识和争议》[5]中非小细胞肺癌的诊断标准；肺癌晚期，不符合外科手术指征；近期无放化疗史。排除标准：化疗或免疫治疗不耐受；精神、语言功能障碍，无正常沟通能力；肝肾功能减退。根据纳入、排除标准，共纳入98 例非小细胞肺癌患者，按治疗方式的不同分为化疗组（n=48）和免疫组（n=50）。化疗组患者采取紫杉醇+顺铂化疗，免疫组患者在化疗组的基础上加用免疫检查点抑制剂治疗。化疗组中，男28例，女20 例；年龄42～75 岁，平均（56.27±3.45）岁；体重指数18.67～25.38 kg/m2，平均（22.09±1.05）kg/m2；病程2～16 个月，平均（8.26±1.18）个月；临床分期：Ⅲ期31 例，Ⅳ期17 例。免疫组中，男29 例，女21例；年龄42～74 岁，平均（56.02±3.61）岁；体重指数18.85～25.44 kg/m2，平均（22.28±1.08）kg/m2；病程2～16 个月，平均（8.35±1.24）个月；临床分期：Ⅲ期32 例，Ⅳ期18 例。两组患者各临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法

化疗组患者予以紫杉醇150 mg/m2+顺铂75 mg/m2，静脉滴注，21 天为1 个周期，持续治疗6个周期。免疫组患者在化疗组的基础上加用卡瑞利珠单抗200 mg 与100 ml 生理盐水混合，静脉滴注，21 天为1 个周期，持续治疗6 个周期。

1.3 观察指标

①临床疗效：根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[6]对两组患者的疗效进行评估。其中，肿瘤消失，4周以上时间内无新肿瘤出现为完全缓解；肿瘤最大径总和缩小＞30%，维持4 周以上为部分缓解；肿瘤最大径总和缩小≤30%或者增大≤20%为稳定；未达以上标准则为进展。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②血清肿瘤标志物：取患者空腹静脉血5 ml，使用离心机分离血清（设置离心速度为4000 r/min，半径8 cm，10 min），放置在-40 ℃环境下保存。使用电化学发光法测定血清中脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，FAS）、肿瘤型M2 丙酮酸激酶（tumor M2 pyruvate kinase，TuM2-PK）水平。③免疫功能指标：取两组患者外周静脉血5 ml，采用流式细胞仪检测外周血CD3+、CD4+、CD8+水平。④不良反应：记录两组患者治疗过程中不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

免疫组患者总有效率为72.00%（36/50），高于化疗组的52.08%（25/48），差异有统计学意义（χ2=4.134，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者FAS、TuM2-PK 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者FAS、TuM2-PK 水平均降低，且免疫组患者FAS、TuM2-PK 水平均低于化疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者肿瘤标志物水平的比较（±s）

表2 治疗前后两组患者肿瘤标志物水平的比较（±s）

注：*与本组治疗前比较，P＜0.05

FAS（mg/L）治疗前21.62±2.03 21.57±2.06 0.121 0.904组别化疗组（n=48）免疫组（n=50）t值P值治疗后18.84±1.67*14.06±1.32*15.753＜0.01 TuM2-PK（U/ml）治疗前20.96±2.32 21.15±2.29 0.408 0.684治疗后18.54±1.86*13.78±1.34*14.580＜0.01

2.3 免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者CD3+、CD4+、CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者CD3+、CD4+水平均较治疗前升高，CD8+水平均较治疗前降低，且免疫组患者CD3+、CD4+水平均高于化疗组，CD8+水平低于化疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者免疫功能指标的比较

2.4 不良反应发生情况的比较

免疫组患者不良反应总发生率为32.00%（16/50），与化疗组的29.17%（14/48）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

非小细胞肺癌是目前发病率最高的恶性肿瘤之一，早期非小细胞肺癌患者由于不重视或者忽略其症状，确诊时超过50%的患者发展为晚期，严重威胁患者生命安全[7-8]。非小细胞肺癌具有高度侵袭性，易发生转移，患者耐受性差，尤其是年龄较大的患者，一般化疗药物的疗效较差，因此，寻找积极有效的治疗方法是相当重要的[9-10]。

随着医学技术的发展进步，免疫治疗逐渐得到临床认可，其中PD-1 抑制剂在临床上应用十分广泛[11-12]。PD-1 可促进特异性T 细胞凋亡，降低T细胞抗氧化能力，阻止T细胞的正常代谢，进而对免疫系统进行调节，可以有效抑制自身免疫疾病，但同时也降低了免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤力[13-14]。PD-1 抑制剂能够对PD-1 起到明显的抑制作用，激活免疫系统，加强免疫细胞清除肿瘤细胞进程；PD-1 人源化单克隆抗体包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、信迪利单抗及卡瑞利珠单抗等[15-16]。PD-1 抑制剂已在临床多种肿瘤的治疗中得以运用，且取得了一定的疗效，对晚期非小细胞肺癌的治疗也有大量研究。杨敏伟等[17]研究显示，与单纯化疗相比，信迪利单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的总有效率更高，为78.95%，且可改善患者免疫功能。本研究采用卡瑞利珠单抗治疗非小细胞肺癌患者，伴有中度或重度肝功能不全患者最好不要使用。

FAS参与机体组织细胞代谢所需的脂肪酸供应，当机体发生癌变时，FAS 水平显著升高；TuM2-PK是一种新型的肿瘤标志物，可参与有氧糖酵解过程，促进肿瘤细胞生长，在非小细胞肺癌的诊断中具有较高的灵敏度及特异度[18-19]。非小细胞肺癌患者大多免疫抑制较强，T 淋巴细胞可反映机体免疫功能强弱[20]。本研究结果显示，免疫组患者临床疗效优于化疗组；治疗后，两组患者血清肿瘤标志物水平均降低，且免疫组较低；治疗后，两组患者免疫功能均改善，且免疫组较优；两组患者不良反应总发生率相比无显著差异。提示免疫检查点抑制剂同步化疗可显著提高非小细胞肺癌患者的疗效，改善患者免疫功能，且无明显不良反应。

综上所述，免疫检查点抑制剂同步化疗可显著提高非小细胞肺癌患者的疗效，改善患者免疫功能，且无明显不良反应。