帕利哌酮在精神分裂症患者中剂量校正浓度影响因素分析

王 俊 赵寅辰

驻马店市精神病医院精神科（河南驻马店 463000）

精神分裂症是一种复杂的慢性精神疾病，以活动性和叠加性精神病为特征，主要包括妄想、幻觉、思维混乱、认知缺陷以及社会功能障碍［1］。它影响着约2 100万人，全世界精神分裂症的终生患病率约为0.30%～0.66%。然而据报道，2019年中国的精神分裂症患病率为0.7%［2-3］。长效抗精神病药物显示出许多优点，如使用简单、用药过量的风险低、剂量与血浆浓度的相关性较好［4］。然而，也存在一些缺点，如剂量滴定缓慢、建立血浆稳态的时间较长、局部不良反应或长期不良反应发生率较高。

帕利哌酮是一种具有独特药理学/药代动力学特征和创新药物递送系统的水溶性前体药物，帕利哌酮是利培酮的活性代谢产物，即9-羟基利培酮，对血清素5-羟色胺2a型（5-hydroxytryptamine type 2a，5-HT2A）和多巴胺D2受体具有很高的亲和力，而5-HT2A和多巴胺D2受体是精神病治疗的两个靶点，它也是组胺H1受体以及α1和α2 受体的拮抗剂［5］。帕利哌酮对5-HT7、多巴胺D3和α2A肾上腺素受体具有亲和力，表明其具有抗抑郁、改善睡眠和认知的作用。帕利哌酮在渗透控释口服给药系统中配制的，可最大限度地减少峰谷波动，不需要剂量滴定。由于缺乏细胞色素P450抑制和肝脏代谢减少。因此，肝损伤患者对帕利哌酮的总暴露量仅略有减少。

血清药物浓度受给药剂量的影响，即增加给药剂量会相应增加血液循环中的药物浓度，为了消除剂量差异，对血药浓度的影响并避免剂量与其他因素之间的交互效应，通过以给药剂量对血药浓度进行校正，得到剂量校正浓度（dosecorrected trough concentration，C/D），C/D值能反映其药动学特征，该值越大，代表药物的清除越慢，反之则表示药物的清除越快。

本文主要对帕利哌酮在临床中的应用浓度展开分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究纳入2021年9月—2022年5月期间在本院接受治疗的122例精神分裂症患者。其中男54例、女68例，最小年龄26岁，最大年龄42岁，平均年龄（33.79±8.54）岁，本次研究得到了本院伦理委员会的批准，在研究之前从参与者处获得了签署的知情同意书。纳入标准包括：明确诊断的精神分裂症患者，患者采血浓度达到稳定谷浓度，患者采血点距离上次调整药物帕利哌酮用药方案超过7天。排除标准包括：患者临床资料丢失、合并其他恶性肿瘤、药物过敏或具有药物禁忌证、患者血药浓度超出定量范围。

1.2 方法

帕利哌酮缓释片治疗，每片3 mg或6 mg。应用LC-1200高效液相色谱仪，LCMS-6410质谱仪。帕利哌酮给药方案分别为3 mg、6 mg、9 mg、12 mg，qd或bid。患者合并用药苯海索、阿立哌唑、奥卡西平以及帕罗西汀。

患者连续应用固定剂量的帕利哌酮一周后，采集3～5 mL全血，以每分钟1 000 r/min速度进行3 min离心，选择上层血清100 μL，加入20 μL内标工作液、500 μL乙腈，1分钟涡旋，以每分钟1.2×104r/min的速度离心，离心时间5 min，进样量1 μL。本次采用高效液相色谱串联质谱（LC-MS／MS）法进行帕利哌酮的血药浓度检测，定量方法采用内标法，所有患者均收集同一给药方案的最后一次血药浓度数据。C/D值：C/D值＝帕利哌酮血药浓度（ng/mL）/给药剂量（mg/d）。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 一般资料分析

本次研究共纳入122例精神分裂症患者的血药浓度监测结果，按照不同的给药方案进行药物血药浓度的监测，所有患者均收集同一个给药方案时最后一次的帕利哌酮血药浓度的数据。见表1。

表1 一般资料分析 ±s

表1 一般资料分析 ±s

组别n=122性别（男／女）54/68年龄/岁33.79±14.54剂量/（mg/d）7.82±3.16血药浓度/（ng/mL）31.84±10.93 C/D/（ng/mL）4.31±2.58

2.2 个人年龄、性别、给药剂量、给药频次以及合并用药对帕利哌酮C/D产生的影响分析

按照患者每日应用药物帕利哌酮的剂量为（7.82±3.25）mg，按照我国药物精神病的用药指南，帕利哌酮的治疗浓度范围参考指数为20～60 ng/mL，本次研究中患者的血药浓度为（31.84±19.93）ng/mL，其中参考值下限共34例，高于参考值上限9例，血药浓度处在治疗窗范围内共79例。神经精神药理学与精神病学协会（Arbeitsgemeinschaft Für Neuropsychopharmakologie and Pharmakopsychiatrie，AGNP）治指南推荐帕利哌酮C/D参考值范围2.06 ～5.90 ng/mL，本次研究混着C/D均值（4.31±2.58）ng/mL，72例患者处在该范围内。其中给药剂量、血药浓度进行简单线性回归，其线性回归方程为：Paliperidone=8.671+2.959［dose］（R2=0.210）。见表2。

表2 年龄、性别、给药剂量、给药频次以及合并用药对帕利哌酮C/D产生的影响分析 ±s

表2 年龄、性别、给药剂量、给药频次以及合并用药对帕利哌酮C/D产生的影响分析 ±s

组别组别n剂量（mg/d）血药浓度（ng/mL）C/D（ng/mL）性别女性687.83±3.0136.10±20.974.89±2.75男性548.01±3.4527.42±17.083.32±2.34年龄＜18 岁217.96±3.0730.73±17.214.35±2.72 18～60 岁958.15±3.0633.02±20.864.19±2.65＞60 岁63.75±1.4821.37±16.334.22±2.48给药频次qd1147.91±3.2931.40±20.674.28±2.51 bid88.16±3.4238.91±15.846.32±4.48血药浓度苯海索488.10±2.9135.18±19.504.71±3.00阿立哌唑98.31±2.9447.56±26.796.02±3.67帕罗西汀1145.36±28.558.71±2.675.09±2.63奥卡西平26.05±3.0110.36±4.391.78±0.16

表3 一般资料分析

2.3 影响因素分析

2.3.1 性别 女性血药浓度、C/D值高于男性，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3.2 年龄 在本文研究中，年龄差异对帕利哌酮血药浓度无影响，其中＜18岁患者、18～60岁、＞60岁患者分析中，＞60岁患者每日应用帕利哌酮的剂量明显比＜18岁患者、18～60岁患者低，差异有统计学意义（P＜0.05）。3组患者的帕利哌酮血药浓度无差异，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。3组患者的剂量校正后血药浓度之间无差异（P＞0.05）。

2.3.3 合并用药对于谷浓度的影响分析 在本文研究中，患者合并应用苯海索、阿立哌唑、奥卡西平以及帕罗西汀。结果显示，合并用药阿立哌唑后患者的校正后血药浓度比单一用药高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

将性别、给药频次、合并用药作为自变量，帕利哌酮C/D作为因变量，多重线性回归分析结果显示，性别、给药频次、合并阿立哌唑3个自变量会影响帕利哌酮C/D，方程差异有统计学意义（f=7.05，P＜0.001，R2=0.210），其中女性比男性帕利哌酮C/D更高，bid给药比qd给药帕利哌酮C/D更高。

3 讨 论

在我国临床常用的第二代抗精神病药包括利培酮、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑和奎硫平［5-6］。因此，在肝脏受损患者中，帕利哌酮ER的总暴露量仅略有减少。在经历精神分裂症急性加重的患者中，帕利哌酮ER相关的锥体外系副作用的发生率约为40%。帕利哌酮（Invega），9-羟基-利培酮，是第二代抗精神病药，是利培酮的活性代谢产物，可口服和注射形式。它通常用于精神分裂症、双相情感障碍和抑郁障碍，也是情绪稳定剂和抗抑郁药的辅助药物。帕利哌酮通过拮抗中边缘通路中的中枢多巴胺D2受体和前皮质中的5-羟色胺5-HT2A受体，在治疗精神分裂症和精神分裂效果障碍方面有效。此外，帕利哌酮对α1和α2肾上腺素能受体以及H1组胺受体具有拮抗作用［8］。帕利哌酮在第12～13天达到血浆水平峰值，血清半衰期为25～49天，个体化治疗中的多药方案目前仍然难以避免。本次研究中患者的血药浓度为（31.84±19.93）ng/mL，其中最低参考值下限共34例，高于参考值上线9例，血药浓度处在治疗窗范围内共79例。精神病症状的严重程度（急性与慢性）与抗精神病药物处方模式之间的关系需要进一步讨论。此外，还可以对患者的特征（年龄和/或病程）和复杂给药区域之间的平衡治疗进行进一步分析。

本次研究显示，性别差异对帕利哌酮血药浓度会产生影响，其中女性血药浓度比男性患者更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。分析原因可能与帕利哌酮为p-糖蛋白，在女性中p-糖蛋白的活性远比男性低，吸收方面因女性小肠排出量比男性少，吸收入血多，因此性别差异明显。

综上所述，帕利哌酮C/D受多种因素有影响，因此在患者用药方案选择中，需要按照患者个体化差异进行药物调整，患者是否合并用药或调整给药方案以避免警戒药物浓度，减少不良反应。