利伐沙班和达比加群酯对非瓣膜性心房颤动合并糖尿病患者抗凝治疗的有效性与安全性*

曹博,陈敏,徐蓝,姚星烂,庄月园

(苏州大学附属第九人民医院 1.药学部; 2.心内科,苏州 215200)

心房颤动(房颤)是临床最常见的心律失常之一,中国成人(≥45岁)的房颤标化患病率约为2%,随年龄增长而增加[1],而房颤知晓率却非常低[2]。房颤引起的脑卒中具有高致死率、高致残率及高复发率等特点,其相关的医疗费用也为非房颤相关卒中的1.5倍[3]。糖尿病与房颤往往合并存在[4],且糖尿病为房颤患者发生缺血性脑卒中[5-6]及出血事件的独立危险因素[7-8]。对于房颤患者,抗凝是房颤治疗的重要基石[9]。目前临床上使用的口服抗凝药分为传统抗凝药物华法林和新型口服抗凝药(new oral anticoagulants,NOACs)两大类。华法林虽能有效降低房颤患者栓塞风险,但因其需要频繁监测国际标准化比率(international normalized ratio,INR) 指标等限制,导致其临床应用局限[10-11]。而新型口服抗凝药以其速效方便的特点,给房颤患者提供了新的选择[12]。多项大型临床研究如 RE-LY[13]、ROCKET-AF[14]及荟萃分析[15]均表明,房颤患者使用NOACs抗凝的有效性及安全性均不劣于华法林。由于NOACs在房颤合并糖尿病患者的相关研究较少,且尚不明确NOACs是否在该人群中有更多获益,因此本研究旨在探讨达比加群酯和不同剂量的利伐沙班与华法林用于非瓣膜性房颤合并糖尿病患者抗凝治疗的有效性及安全性。

1 材料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2019年1月至2021年6月苏州市第九人民医院门诊及住院非瓣膜性心房颤动合并糖尿病患者。本研究经苏州市第九人民医院医学伦理委员会审核批准(审批号:KY2020-086-01),所有患者均知情同意。

1.2纳入及排除标准 纳入标准:①CHA2DS2评分≥2分的非瓣膜性房颤患者;②2型糖尿病;③仅服用1种抗凝药物;④未服用与本研究存在相互影响的药物。排除标准:①半年内发生缺血性脑卒中或其他出血性疾病;②存在抗凝药物治疗禁忌证者;③先天性心脏病、心肌炎或心脏手术史者;④合并严重肝、肾功能损伤者;⑤近期外伤、手术史。

1.3研究方法 根据抗凝治疗情况,将患者分为利伐沙班10 mg组(A组)、利伐沙班15 mg组(B组)、达比加群酯组(C组)及华法林组(D组)。A组:利伐沙班片(德国拜耳公司,批准文号:国药准字J20180075,规格:10 mg)10 mg,po,qd,连续服药至少6个月。B组:利伐沙班15 mg,po,qd,连续服药至少6个月。C组:达比加群酯胶囊(德国勃林格殷格翰药业有限公司,批准文号:国药准字J20171035,规格:110 mg)110 mg,po,bid,连续服药至少6个月。D组:华法林钠片(上海信谊药厂有限公司,批准文号:国药准字H31022123,规格:2.5 mg),初始剂量2.5 mg,po,qd,每3 d复查INR,INR连续3次稳定在2.0～3.0时,改为每月复查1次INR,并根据INR情况调整华法林剂量,连续服药至少6个月。

1.4观察指标 ①各组栓塞事件(缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作、其他部位血栓栓塞)及出血事件(大出血(如1次出血量 >300 mL 或发生出血性脑卒中)、非严重临床相关出血(如肉眼血尿、血便、黑便或咯血、呕血等)、轻微出血(如牙龈出血、皮肤出血、淤斑、痰中带血及镜下血尿等))发生情况;②各组治疗前及治疗6个月血糖、凝血功能及肝肾功能指标变化情况。

2 结果

2.14组患者一般资料比较 共纳入符合条件患者119例,A,B,C,D组患者分别为25,30,29,35例。 4组患者基础资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

表1 4组患者基线资料比较Tab.1 Comparison of baseline characteristics among four groups of patients

2.24组患者血栓栓塞事件比较 4组患者血栓栓塞事件发生情况比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

2.34组患者出血事件比较 4组患者出血事件发生率比较见表3。

表3 4组患者出血事件比较Tab.3 Comparison of incidence of bleeding events among four groups of patients

2.44组患者治疗前后凝血功能指标比较 4组血浆凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)与国际标准化比值(INR)治疗前后组间及组内比较,见表4。

表4 4组患者治疗前后凝血功能指标比较Tab.4 Comparison of coagulation indicators among four groups of patients before and after treatment

2.54组患者治疗前与治疗后血糖、肝肾功能指标比较 4组患者治疗前后的血糖、丙氨酸氨基转移酶以及肌酐指标比较,均差异无统计学意义(均P>0.05),见表5。

表5 4组患者治疗前后血糖及肝肾功能指标比较Tab.5 Comparison of blood glucose ,liver and kidney function index among the four groups of patients before and after treatment

3 讨论

我国目前房颤患者的抗凝治疗情况不容乐观,在全球房颤GARFIELD研究中,我国非瓣膜性房颤抗凝治疗率不足30%,71.7% CHA2DS2-VASc≥2分的患者未接受抗凝治疗[16]。华法林作为传统抗凝治疗药物,由于其相应的出血风险,因此往往在合并高危因素的房颤患者中应用较为谨慎[17]。

3.1NOACs用于房颤合并糖尿病患者的抗凝治疗现状 NOACs给患者带来新选择,达比加群酯是直接凝血酶抑制剂,可与凝血酶的纤维蛋白特异结合位点相结合,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤[18]。BRAMBATTI等[19]研究发现,与不合并糖尿病的患者相比,达比加群酯能降低更多合并糖尿病的房颤患者的卒中风险。而在房颤合并糖尿病患者抗凝治疗中针对亚洲人群的亚组分析表明,110 mg剂量在该人群的大出血发生率更低,安全性更好[20]。本研究采用110 mg剂量,结果显示与华法林组相比,血栓栓塞和出血事件的发生率均低于华法林组,但差异无统计学意义,提示达比加群酯用于糖尿病和并房颤患者抗凝治疗的有效性及安全性与华法林相当。

利伐沙班则是直接Ⅹa因子抑制剂,可以通过竞争性抑制游离和结合的Ⅹa因子以及凝血酶原活性,从而阻断凝血瀑布内源性及外源性途径,阻碍凝血酶的产生,继而抑制纤维蛋白的形成,最终抑制血栓的形成和扩大[21]。ROCKET房颤研究发现,在合并糖尿病的亚组人群中,利伐沙班预防血栓栓塞的效果与华法林相当,且没有增加出血事件的发生率[22]。一项关于利伐沙班用于房颤合并糖尿病抗凝治疗的荟萃分析研究显示[23],利伐沙班组更显著地降低血栓栓塞和出血风险,其有效性和安全性均优于华法林。国家药品监督管理局明确利伐沙班用于非瓣膜性房颤患者(合并1种或多种危险因素如充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)预防卒中和全身性栓塞的维持剂量为20 mg每日1次,对于Ccr为15～49 mL·min-1的患者,应用利伐沙班15 mg每日1次。而利伐沙班临床应用中国专家共识[24]建议,年龄≥75岁且体质量≤50 kg或Ccr为15～49 mL·min-1,以及HAS-BLED≥3分的高出血风险患者,均推荐15 mg每日1次剂量。而对于高龄房颤患者,多项研究均普遍采用10 mg每日1次剂量与华法林进行比较[17,25-26]。由于糖尿病患者往往合并低体质量、高龄以及肾功能不全等多项高危因素,因此对于该类患者临床往往也采用更小剂量的利伐沙班10 mg每日1次进行治疗[25]。故本研究对比了2种剂量(15或10 mg·d-1)的利伐沙班用于房颤合并糖尿病患者抗凝治疗的有效性及安全性,结果显示与华法林相比,在有效性方面,利伐沙班10 mg组与15 mg组均降低血栓栓塞事件发生率,但差异均无统计学意义;在安全性方面,两组均显著降低出血事件发生风险,差异有统计学意义(P<0.05),提示利伐沙班较华法林安全性更佳。利伐沙班10 mg与15 mg结果比较,血栓栓塞风险并没有增加且出血风险类似,提示对于有出血高危因素人群,更小剂量的10 mg超说明书剂量较国家药品监督管理局推荐剂量15 mg而言,可作为临床更保守的抗凝治疗剂量选择。

NOACs用于国内糖尿病合并房颤患者的抗凝研究较少,一项国外来自于多项临床随机对照研究的荟萃分析显示[27],NOACs在合并糖尿病的房颤患者中,与不合并糖尿病组相比,卒中风险和大出血风险相似,而在降低心血管死亡风险方面获益更大。而笔者之前汇总分析了国外多项真实世界研究数据表明[28],与华法林相比,NOACs更显著降低房颤合并糖尿病患者血栓栓塞和出血事件风险,有效性及安全性更优。本研究结果显示,达比加群安全性和有效性均不劣于华法林;利伐沙班组(10 mg或15 mg)与华法林相比,有效性相当,安全性更优;达比加群酯与利伐沙班组(10 mg或15 mg)有效性与安全性均相当,提示 NOACs可优先于华法林用于房颤合并糖尿病患者的抗凝治疗,由于达比加群酯和利伐沙班安全有效性相当,因此可结合患者肝肾功能、用药频次及依从性、患者意愿等方面进行具体品种选择。

3.2NOACs临床应用安全性指标监测 NOACs一般无需常规监测凝血指标,也无需根据凝血化验指标进行剂量或者服药间隔调整。但根据欧洲心律协会NOACs在非瓣膜性房颤患者中应用实践指南[29],利伐沙班PT延长可能提示出血风险增加;而达比加群酯APTT延长大于正常值上限2倍时,可能与出血风险增加有关。本研究中,用药后各组患者APTT均较用药前明显延长(P<0.05),但均未超过正常上限2倍,说明用药较为安全合理。此外,四组患者治疗前后血糖及肝肾功能比较,差异均无统计学意义,进一步表明新型口服抗凝药对于房颤合并糖尿病患者血糖及肝肾功能无明显影响,可以安全应用。

3.3NOACs临床药效潜在影响因素 在基线资料中,虽然性别比例在4组比较差异无统计学意义,但是B组女性比例明显高于C组,因此性别是否会影响血栓栓塞及出血事件的发生值得探讨。有研究发现,女性和男性无论是在接受抗凝治疗的比例[30],抗凝药物的选择[31],口服NOACs后血栓栓塞风险[32],还是出血发生率[15]等方面,均差异无统计学意义,表明性别对结局事件发生影响较小。考虑到不同患者降糖药物使用存在差异,因此是否会影响抗凝疗效值得探究。据报道,NOACs是P-糖化蛋白(P-gp)和代谢酶P450(CYP3A4)的底物,故与P-gp/CYP3A4诱导剂或抑制剂联用时需谨慎[33],如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、酮康唑及利托那韦等。本研究中患者治疗糖尿病口服药物主要为:①α葡萄糖苷酶抑制剂(47.90%);②双胍类(43.70%);③钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂(21.85%);④磺脲类(17.65%);⑤格列奈类(12.61%);⑥噻唑烷二酮类(6.72%)。上述药物均非P-gp/CYP3A4的诱导剂或抑制剂,与NOACs无相互作用,因此不会影响患者的抗凝效果及血栓栓塞或出血事件结局。而对于传统抗凝药物华法林,口服降糖药(阿卡波糖、曲格列酮、苯乙双胍、格列吡嗪等)可增强其抗凝作用,格列齐特降低其抗凝效果[34]。由于华法林剂量根据INR目标范围进行动态调整,因此合并药物不影响华法林的抗凝治疗结果。

房颤患者合并糖尿病往往并发症较多,卒中及抗凝出血风险增加,同时合并低体质量、病程长、肾功能不全、联合用药复杂等情况,抗凝同时需兼顾血糖控制,因此抗凝治疗更需权衡利弊。本研究中房颤患者平均糖尿病病程(5.04±1.63)年,平均肌酐清除率(70.20±19.19) mL·min-1,糖化血红蛋白水平(6.69±0.81)%,患者血糖控制及肾功能情况均较良好,因此抗凝治疗结果较为可靠。但由于本研究纳入样本量较小且随访时间较短,此后还需进一步扩大样本量及观察时间,进一步论证上述研究结果。

综上所述,新型口服抗凝药利伐沙班及达比加群酯在预防房颤合并糖尿病患者血栓栓塞风险与华法林相比,有效性相当,而利伐沙班较华法林能显著降低出血事件发生风险,安全性更优;达比加群与利伐沙班比较,有效性与安全性相当,值得临床推广应用。因此临床医生在评估房颤合并糖尿病患者抗凝获益与出血风险后,可优先考虑NOACs抗凝。