塞来昔布和双氯芬酸钠治疗膝关节骨性关节炎疗效的Meta分析

胡翼安 洪浩威 潘杰 朱鸣智 黄利群 张连群

(1.广州市正骨医院药剂科,广东 广州 510000;2.广州医科大学附属第一医院药剂科,广东 广州 510000)

膝关节骨性关节炎(KOA)是导致老年人关节疼痛、功能丧失、致残的最常见的退行性疾病。KOA的治疗主要包括保守治疗和手术治疗。KOA的治疗目标是缓解疼痛、恢复关节功能、延缓疾病进展并最终改善患者的生活质量。塞来昔布和双氯芬酸钠是临床常用的COX-2抑制剂,其疗效和安全性已被许多临床研究证实。本研究检索权威数据库中塞来昔布和双氯芬酸钠治疗KOA的高质量临床研究,严格按照Cochrane系统模型开展系统评价和Meta分析,客观准确地评价了塞来昔布与双氯芬酸钠治疗KOA的疗效,并对其疗效进行了比较,以期为临床工作提供切实的询证指导。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究为随机对照试验(RCT),研究对象为应用塞来昔布和双氯芬酸钠治疗的年满18周岁患者,干预措施包括塞来昔布和双氯芬酸钠在内,研究至少包含一组所列药物的两两对比,结局指标至少包括研究的一个关键结局指标,如治疗效果、ESR、VAS评分、CRP水平和并发症发生率。已排除非对照研究、队列研究和回顾性研究;动物实验、信函、病例报告和社论;数据存在明显缺陷或无法提取所需数据的研究;使用其他药物的研究(如,其他镇痛药物),可能影响治疗期间的疗效判断。

1.2方法 检索了7个数据库,即PubMed、Cochrane对照试验中心注册库、EMBASE、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊数据库(VIP)、中国知网(CNKI)和万方数据库,检索时间范围为从建库日期至2021年5月。在本研究中,使用以下单个或组合检索词进行文献检索:“celecoxib”、“diclofenac sodium”、“knee”、“osteoarthritis”and“arthritis”、“塞来昔布”、“双氯芬酸钠”、“膝关节”、“骨关节炎和关节炎”。

1.3质量评价 由两人独立进行文献检索、筛选、数据提取和异质性分析。如果有异议,需讨论后达成一致,根据既定的搜索策略完成初步搜索,并阅读摘要和全文,排除不符合纳入标准的研究。治疗效果以药物治疗后的总有效率表示,效率分为临床控制、显著进步、进步、无效。有效率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分(100%;总有效率=(临床显著改善人数)/总例数(100%)。

1.4统计学方法 采用Stata 14.0软件对数据进行分析,采用Review Manager 5.3.5软件评估纳入研究的偏倚风险。根据研究提取数据的特征,连续变量数据表示为标准平均差(MD)及95%置信区间。分类变量的差异表示为比值比(OR)和95%CI。

2 结 果

2.1搜索结果和特征 初步检查共获得67项相关研究。对标题和摘要进行筛选后,获得了115项相关性较大的潜在研究。根据纳入和排除标准,排除了115项研究。最后,该Meta分析包括12项研究[1-12]。这些研究共纳入1150人,所有纳入研究的样本量均>50。塞来昔布组共169人,双氯芬酸钠组1161人。关于评价指标,8项研究[1,3-8,12]选择治疗效果,12项研究[1-12]选择并发症发生率,5项研究[2-4,10,12]选择VAS评分,1项研究[3]选择Lequesne评分,1项研究[3]选择WOMAC评分,4项研究[4,6,7,12]选择ESR水平,2项研究选择CRP水平[6-7]。见表1。

表1 纳入研究的特征

2.2偏移风险评估 12项研究[5-16]提及随机分组,其中9项研究[1-2,5-8,10-12]未提及,被评为风险未知;1项研究[3]提及根据入院顺序分组,被评为风险高;两项研究[4,9]根据随机数字表提及分组,并被评为低风险;12项研究[1-12]未提及分配隐藏的方法,均被评定为风险未知;2项研究[9,11]提及设盲方法,被评为低风险,而其他10项研究[1-8,10,12]未提及设盲方法,被评为风险未知;2项研究提到了用于测量结果的设盲方法[13,15],将其评定为低风险;其他10项研究[1-8,10,12]未提及设盲方法,因此将其评定为风险未知;关于数据不完整,2项研究[9,11]缺乏数据,被评为高风险;其他10项研究[1-8,10,12]均具有完整数据,因此被评为低风险;纳入的研究均未选择性报告结果[1-12],因此将其评定为低风险;纳入的所有研究的其他偏倚风险均被评定为未知(图1～2)。

2.3Meta分析的结果 8项研究[1,3-8,12]选择治疗效果作为评价指标。Meta分析显示具有良好的统计学同质性(χ2=8.46;I2=5.3%),因此采用固定效应模型。合并效应(OR=3.40,95%CI=2.5～5.32,P<0.001)。提示塞来昔布治疗KOA优于双氯芬酸钠(图3)。5项研究[2-4,10,12]选择VAS评分作为评价指标。Meta分析结果显示,联合效应(SMD=-1.44,95%CI=2.15～0.60,P<0.001)。认为塞来昔布在降低VAS评分方面比双氯芬酸更有优势(图4)。4项研究[4,6-7,12]选择ESR作为评价指标。Meta分析显示,联合效应(SMD=-5.56,95%CI=2.05～9.06,P=0.002)。认为塞来昔布在降低ESR方面比双氯芬酸更有优势(图5)。2项研究[6-7]选择CRP水平作为评价指标。Meta分析结果显示,联合效应(SMD=-9.73,95%CI=15.75～3.72,P=0.002)。认为塞来昔布在降低CRP水平方面比双氯芬酸更有优势(图6)。12项研究[5-16]选择并发症发生率作为评价指标。Meta分析结果显示,合并效应(OR=0.34,95%CI=0.8～0.59,P<0.001),表明塞来昔布在减少并发症方面比双氯芬酸钠更有效(图7)。

3 讨 论

KOA是世界上最常见的慢性进行性疾病之一,随着人口老龄化,KOA将显著增加医疗支出,给社会带来巨大的经济负担。KOA的治疗主要包括手术和非手术治疗。手术治疗包括膝关节镜、截骨术、膝关节置换术等;非手术治疗可以通过延缓疾病进展并改善膝关节功能,包括使用药物控制疼痛(如NSAIDS)和物理治疗。NSAIDS具有良好的抗炎、镇痛作用,可以通过可逆性阻断环氧合酶和脂氧合酶的途径,以及通过阻断前列腺素和白三烯等促炎剂来控制关节炎。选择性COX-2抑制剂具有良好的抗炎镇痛作用,但也会引起许多不良反应,罗非昔布因严重的胃肠道反应和心血管毒性于2004年退出市场[13]。药物的安全性是临床应用中的一个重要问题。膝关节骨性关节炎易发生于中老年人。大多数非甾体抗炎药可刺激胃肠道,引起溃疡,并影响肾功能和血小板。由于选择性COX-2抑制剂不影响COX-1的活性,因此可减少COX-1抑制引起的胃肠道事件。对COX-2选择性抑制剂的担忧之一是它们会增加心血管风险。传统的非甾体抗炎药(如阿司匹林)对心血管系统有一定的保护作用。其选择性地抑制血小板COX-1,从而减少TXA的合成,但不影响内皮细胞产生抗聚集PG和前列环素(COX-2介导)。COX-2选择性抑制剂减少内皮细胞中前列环素的合成,从而增加血栓形成的几率,从而导致心血管事件。非甾体抗炎药引起的肾损害有四种类型:急性肾功能不全、急性间质性肾炎、慢性间质性肾炎和肾乳头状坏死。目前,非甾体抗炎药肾损害的机制尚未完全阐明。根据现有证据,塞来昔布通过减轻疼痛、改善血液学指标(CRP、ESR)、降低并发症发生率,对提高膝关节骨性关节炎的治疗效果有积极作用。然而,研究方法的局限性对结论的可靠性有一定的影响。为了准确评价塞来昔布的有效性和安全性,未来需要更多具有统一测量和指导的高质量随机对照试验。

来自本文中12项的研究数据显示,塞来昔布组的疼痛缓解和血液参数的改善优于双氯芬酸钠组。塞来昔布组疗效优于双氯芬酸钠组。在疼痛缓解方面,塞来昔布组明显优于双氯芬酸钠组。塞来昔布在改善血液学指标(CRP、ESR)方面似乎比双氯芬酸钠更有效。此外,塞来昔布治疗膝关节骨性关节炎在减少并发症方面优于双氯芬酸钠。

本文是在已发表文献的基础上进行的二次研究,不可避免地存在一定的局限性。首先,除了三个国家(英国、瑞典和印度)外,大多数收录的研究都是在中国文献中发现的,所以研究结果缺乏更广泛的代表性。其次,纳入研究的少数结果在测量方法上存在差异,这给解释结果带来了困难。此外,不同的试验时间对系统评价的质量也有影响,表明今后类似的研究设计应更加规范。纳入的研究在性别比例上存在差异,这影响了系统评价的结果。在今后的研究中,应增加生活质量量表作为评价塞来昔布和双氯芬酸钠疗效的重要结局指标。

(本文图1～图7见封三)