原发性肝癌伴门静脉癌栓产生机制及经导管肝动脉化疗栓塞术联合其他介入方案治疗研究进展

刘贤国,徐红玉,朱 江

(1.四川大学华西医院肿瘤中心胸部肿瘤病房,四川 成都 610044;2.三六三医院肿瘤科,四川 成都 610041)

原发性肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是一种恶性程度极高的消化系统恶性肿瘤,有极强的侵袭转移能力,当癌细胞侵犯至门静脉后形成了门静脉癌栓(Portal vein tumort hrombus,PVTT),其中超40%的肝癌患者在初次就诊时就已发现存在门静脉主干或分支癌栓,若无任何干预措施,HCC合并PVTT患者的中位生存期仅为2.7个月[1-2]。目前,经导管肝动脉化疗栓塞术(Transarterial chemoembolization,TACE)联合其他介入治疗在HCC伴PVTT中应用较多且获得满意的疗效,是中晚期肝癌的首选治疗方法之一[3]。国内外常见TACE联合治疗手段主要包括:I25I粒子、射频消融(Radiofrequency ablation,RFA)、三维适形放疗(3-Dimensional conformal radiation therapy,3-DCRT)和强放疗(Intensity modulatedradiotherapy,IMRT)、门静脉支架、门静脉粒子支架、免疫治疗和药物如索拉菲尼等[4-5]均可提高合并PVTT的晚期肝癌患者的生存率。本文主要对PVTT产生机制及TACE联合其他介入方案的临床进展作一系统综述。

1 HCC合并PVTT的诊断和分型

PVTT是HCC发生发展过程中的一种表现,其诊断必须与HCC诊断相结合[6]。患者出现以下影像学表现可诊断为PVTT:①B超提示门静脉内有实性占位性病变,低回声较多;②CT肝动脉期局部强化灶,门静脉期可见充盈缺损;③MRI提示门静脉占位病变,T1WI和T2W1分别呈低、等信号及条状高信号,增强显示充盈缺损,门静脉管腔增宽。实际临床诊断中要对PVTT和门静脉血栓予以区分,前者穿刺活检仍是其明确诊断的金标准,后者肝硬化或脾切除术是其主要诱因,经过治疗后门静脉血栓一般会逐渐消退[7]。PVTT分型不同的肝癌患者治疗方式、治疗效果及预后存在一定的差异,因此正确的分型可为治疗方法的选择和预后的判断提供重要的依据[8]。中国和日本相继提出了PVTT的程氏分型和VP分型,前者由中国程树群教授提出,在HCC诊断明确的前提下,以癌栓累及范围进行分型,Ⅰ-Ⅳ型,癌栓侵犯依次为肝叶或肝段的门静脉分支、门静脉左支或右支、门静脉主干及肠系膜上静脉。后者由日本肝癌研究协会制定,根据临床特征、影像学和病理学表现及手术结果将PVTT分为5个级别,VP0,未见门静脉癌栓;VP1-VP4级,癌栓依次累及门静脉三级分支、门静脉二级分支、门静脉一级分支、门静脉主干或对侧门静脉。现阶段,程氏分型在疾病评估、治疗选择和预后判断上较VP分型更适用于我国的PVTT患者。

2 HCC合并PVTT形成机制

2.1 基因表达 PVTT产生的机制尚不十分明确,多种因素均参与其中,包括:肿瘤细胞微环境、细胞外基质降解、细胞黏附等,而某些基因的表达改变同样会对肿瘤细胞生物学行为造成影响,例如:极光激酶B(Aurora-B)、蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)、唾液酸酶1(NEU1)等,这些基因可能有助于HCC侵袭。在HCC合并PVTT肝癌标本中Aurora-B基因表达升高,其过表达会引起肿瘤抑制基因p53的突变或缺失,并通过激活转录信号传导子与激活子3(STAT3)促进肝癌生长和转移[9]。蛋白质精氨酸甲基转移酶1可直接参与STAT3磷酸化,实现STAT3过度激活,靶基因C-myc的表达增加,并诱导肝癌细胞恶性增殖并分化,与PVTT发展过程有关[10]。神经氨酸酶-1基因在HCC中高表达,对剪接体功能产生干扰,致使HCC细胞异常增殖和迁移[11]。

2.2 表观遗传学 表观遗传学是指在基因的DNA序列未发生变化时,其基因表达或细胞表型出现的改变,其中DNA甲基化修饰在PVTT的形成起到重要作用[12]。樊潇霄[13]研究发现,在HCC中检测到DNAH17基因的低甲基化,该基因区间是经常被扩增的染色体片段,而DNA甲基化和拷贝变异数受基因表达调控,DNAH17拷贝数增加患者DNA甲基化水平明显更低,提示肝细胞癌患者总体生存预后较差,通过术前穿刺确定样本内DNAH17甲基化水平,有利于明确是否存在门静脉癌栓。而从癌旁到门静脉癌栓梯度上升基因中,PAK1、NDRG2基因甲基化改变和mRNA表达的变化,在肿瘤发生转移的过程中发挥着重要作用。伍柳玉等[14]在肝癌Hep3B、MHCC97H、SMMC7721等细胞株,检测到ACACB mRNA 低表达,并发现ACACB基因 cg06131338 位点甲基化率增加,通过抑制cg06131338 位点的甲基化,使ACACB过表达肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力均可降低。

2.3 细胞黏附分子 细胞间黏附分子-1是黏附分子免疫球蛋白超家族中的之一,在HCC伴PVTT组织中呈现过表达,并使肿瘤细胞和血管内皮细胞之间的黏附力增强,促使肿瘤细胞向周围生长[15]。上皮钙粘蛋白是一种跨膜蛋白位于上皮样表型细胞膜表面,依赖于Ca2+存在,在肝癌组织中低表达并介导细胞的上皮-间叶样表型转化过程,使肿瘤细胞扩散转移风险提升[16]。RPB5调节蛋白是RNA聚合酶Ⅱ第五亚基的调节蛋白,能调节白介素-6(IL-6)基因转录,对肿瘤起始细胞的自我更新能力和存活有促进作用,诱导EMT形成,使癌细胞脱离原发肿瘤并扩散、转移,形成PVTT[17]。

2.4 肿瘤微环境 趋化因子、血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶等参与调节HCC肿瘤微环境并为PVTT的形成提供不可缺少的条件[18]。其中趋化因子受体4(Chemokine receptor4,CXCR4)是趋化因子CXCL12的受体,主要在细胞膜和细胞质中表达,CXCR4与HCC病理分级和门静脉癌栓及复发转移有明显正相关。基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)的表达和活化是肿瘤的生长、侵袭和转移重要环节,细胞外基质(ECM)是肿瘤侵袭和转移的重要组织学屏障,而ECM中的多种蛋白质底物能被MMPs降解,并破坏该组织学屏障[19]。血管内皮生长因子是一种促血管内皮细胞生长因子,其诱导肿瘤血管形成能力优异,能通过与其受体结合促内皮细胞有丝分裂活动,刺激内皮细胞增值,增强血管通透性并促进肿瘤转移,使PVTT形成概率升高。

3 TACE联合其他介入治疗现状

3.1 TACE联合放疗 放射治疗是肝癌非手术治疗的一种重要方法,临床常见包括:三维适形放疗(3-DCRT)、调强放疗(IMRT)。3-DCRT是一种能够使高剂量区分布在三维方向上,并和肿瘤靶区的实际形状相一致的照射技术,通过共面和非共面的多弧照射精确有效的控制病灶。IMRT由3-DCRT发展而来,能对肿瘤内的特定区域发射精确的辐射剂量,大限度的减小周围正常组织剂量,比普通三维适形放疗疗效更好。郭萍等[20]报道,TACE联合3-DCRT治疗中晚期肝癌患者早期治疗有效率73.21%,单纯TACE组为52.94%。联合组中完全缓解患者均为Ⅱ期,部分缓解患者中Ⅲ期17例65.38%、Ⅱ期9例42.86%、Ⅳ期4例44.44%。王亚运等[21]报道了3-DCRT联合TACE治疗 HCC合并PVTT患者疗效和安全性的Meta分析,结果显示,3-DCRT联合TACE治疗组和单独TACE治疗组的1、2年累计生存率比较,差异有统计学意义。安全性上部分患者有胃肠道反应、肝功能不全、发热、白细胞减少等情况比较无统计学差异,单独TACE治疗组消化道出血、放射性肝炎不良反应发生率较高。姚红军等[22]研究发现,TACE联合IMRT组患者治疗后总有效率、1年及3年生存率依次为86.05%、79.07%、41.86%显著高于TACE单独治疗,TACE联合IMRT治疗能明显提高患者近期疗效、远期生存率。

3.2 TACE联合内放射治疗 内放射治疗可直接作用于门静脉分支癌栓,阻断部分癌栓血供,杀死残存癌细胞,利用介入手段或在微创术中将放射性核素注入瘤体中,放射性核素包括:125I、133I、32P、90Y等。现阶段,125I粒子临床应用最多,125I粒子辐射距离仅1.7 cm,半衰期较长,能在保护正常组织的同时最大限度杀伤肿瘤,使肿瘤失去繁殖能力,治疗效果较为理想。田永巍等[23]报道了46例肝癌合并门静脉癌栓患者行TACE联合125I粒子植入术,结果显示联合组总有效率为85.37%(35/41),显著高于单纯TACE组的60.00%(24/40)。陈健等[24]研究发现,TACE联合125I放射性粒子植入治疗30例HCC合并PVTT患者,总有效率为83.33%。欧盛秋等[25]研究显示,TACE联合125I放射性粒子植入2个月后,治疗组明显优于对照组,125I放射性粒子联合TACE治疗可使HCC患者mTTP显著延长,RR及DCR提高,安全性较好,值得在临床进一步应用实践。

3.3 TACE联合射频、微波消融 RFA通过CT、超声引导下将射频消融针插入肿瘤核心部位,利用电极针产生的射频电流在病变组织中高速离子震荡和摩擦,使局部温度迅速升至80～100 ℃,从而导致肿瘤细胞凝固坏死,发挥治疗效用。伍路等[26]对42例HCC伴PVTT患者行TACE +RFA治疗,随访3个月后发现,87%的PVTT保持稳定并缩小。蒋雪超等[27]采用TACE联合RFA治疗无法手术的HCC,结果显示联合组 1 年生存率为 73.3%(22/30),2 年生存率为 20.0%(6/30),而 TACE 组分别为56.7%(17/30)和 6.7%(2/30),可见RFA与TACE联合应用安全有效,能控制PVTT的进展。

3.4 TACE联合索拉非尼 索拉非尼是目前公认的可延长晚期肝癌患者生存时间的分子靶向药物[28]。刘昊元等[29]研究中选取HCC合并HVTT患者共81例,TACE联合索拉非尼治疗组39例和单纯TACE治疗组42例,结果发现,联合组中位生存时间为 30.1个月(95%CI:26.35～34.26),TACE组为18.6个月(95%CI:13.93～23.37)。以上研究结果提示,对HCC合并PVTT患者应用索拉非尼联合TACE 治疗有一定的疗效,部分患者可从中获益。

3.5 TACE联合免疫治疗 HCC作为炎症相关肿瘤,因其独特的免疫微环境会产生多种免疫抑制分子包括:程序性死亡受体1/配体1(Programmed death receptor 1 orligand 1,PD-1/PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4协助肿瘤逃避免疫反应,因此,肿瘤微环境的免疫原性为HCC的免疫治疗提供了理论依据。此外,TACE治疗也会使患者免疫功能受损,使得肝癌复发、转移可能性增加。一项非随机、多中心、非盲法的Ⅱ期临床试验(Keynote-224)中共纳入104例疾病进展或索拉非尼不耐受停用HCC患者,均接受静脉注射帕博利珠单抗治疗,持续约2年,结果显示,客观缓解率为17%(18/108),中位无进展生存期为4.9个月(95%CI:3.4～7.2),中位总生存期为12.9个月(95%CI:9.7～15.5),1年总生存率为54%(95%CI:44%～63%)。以上结果表明,对既往索拉非尼治疗后的晚期肝癌患者帕博利珠单抗注射有效且可耐受。基于此项临床试验研究结果,FDA批准了帕博利珠单抗作为二线HCC治疗药。尹灿等[30]回顾性分析TACE联合PD-1抑制剂治疗中晚期肝细胞癌(HCC)患者临床疗效,两组间总缓解率(ORR)及疾病控制率(DCR)比较差异无统计学意义(均P>0.05)。但TACE组与TACE+PD-1组的中位OS分别为8.3个月(95%CI:2.6～14.0)和18.6个月(95%CI:11.6～25.6),比较差异有统计学意义(均P>0.01)。由此看出,与TACE治疗相比,TACE联合PD-1抑制剂治疗可显著延长中晚期HCC患者的OS,且可以用于停用索拉非尼的晚期肝癌患者治疗中,部分患者可从该联合治疗当中获益,但仍需进行多中心、大样本随机对照试验进一步验证其有效性,并探讨可能的多学科联合免疫治疗方案。

4 总结与展望

HCC合并PVTT患者预后较差,TACE是现阶段最常用的治疗手段,联合其他介入方案疗效更佳,当然在实际临床诊治过程中,需权衡治疗的益处和毒性,依据HCC的具体情况、PVTT的具体分型等因素综合考虑。对于疾病进展或不耐受而停用索拉非尼的晚期肝癌患者,可采用TACE联合免疫治疗。若进行TACE联合频消融治疗时应更为谨慎,避免破坏门静脉壁和胆管。当患者有体积较大的瘤体及癌栓时,受125I粒子辐射半径及半衰期所限,不适宜选择该方法。综上所述,HCC合并PVTT治疗应根据个体的病情制定个性化方案,充分发挥不同治疗方案优势,为今后更有效的治疗奠定基础。