从“虚、毒、瘀”浅谈原发性肝癌病机和治疗

徐巧笑,胡振斌,莫莎莎,张 臻

(1.广西中医药大学研究生院,广西 南宁 530004;2.广西中医药大学第一附属医院,广西 南宁 530022)

原发性肝癌(Primary liver cancer,PLC)为我国高发的恶性肿瘤,据相关数据统计[1],我国约占全球总发病率的50%以上,成为肝癌负担最重的国家之一[2]。肝癌早期可无症状,晚期多伴有腹水、肝性脑病、肝肾综合征、消化道出血等多种严重并发症出现,该病恶性程度高,发病隐匿,生存率极低,是目前临床治疗极为棘手的疾病之一。中医药在控制肝癌进展,提高机体免疫力,提高患者生存质量及远期生存率方面发挥着积极作用。中医学中未见肝癌病名的相关记载,但根据其相关症状及表现,将其归属“积聚”“痞满”“胁痛”等范畴,古医籍中所描述的症状与现代PLC表现相似,如《灵枢·胀论》记载:“鼓胀何如?腹胀身皆大,大与腹胀等也”,“色苍黄、腹筋起……,胁下满而痛引下腹”,《医学原理》阐述:“积聚者乃癥瘕、肠蕈、伏梁、肥气、痞气、息贲、奔豚等症之总名也”。肝癌患者体内癌毒旺盛,正气受损,由虚而致积,因积而益虚,病机总结为“虚、毒、瘀”,以虚为本,实为标,二者互为因果,相互影响。现笔者立足于虚、毒、瘀,探讨本病的病理机制及治法治则。

1 虚证与PLC关系

《内经》曰:“正气存内,邪不可干;邪之所凑,其气必虚”。正气在肝癌的发生发展中尤为重要。先天禀赋不足、饮食失调损伤脾胃、七情内伤情志不遂、久病亏耗、年老体弱等因素均可导致正气亏虚,无力抵抗邪气,邪气侵入人体使气血津液功能失常,脏腑组织功能失衡,病理产物壅塞于内而成肝内结块。

1.1 脾虚是PLC形成之本 《活法机要》曰“壮人无积,虚人则有之。脾胃怯弱,气血两衰,四时有感,皆能成积”,《景岳全书》云:“凡脾肾不足及虚弱失调之人多有积聚之病”。由此可见,脾胃亏虚是积聚形成的关键。脾为后天之本,气血化生之源,“灌四傍”以滋养脏腑,与正气的盛衰密切相关,在脾胃功能正常的情况下,足以运化蕴结在体内的邪气而不至于成“癌”,因此,无脾虚,不成积。张仲景在《金匮要略·脏腑经络先后病脉证并治》提出“四季脾旺不受邪”,强调脾土在维系身体健运起至关重要的作用。李东垣在《脾胃论》曰:“内伤脾胃,百病由生”,指出脾胃虚弱、无以运化是各种疾病发生的重要因素。现代学者认为脾虚是肿瘤细胞与肿瘤微环境相互作用的本质,同时也可为免疫细胞的生长发育及生命活动提供能量[3]。也有学者研究发现脾虚患者体内炎症因子水平如TNF-α及IL-6明显升高,其免疫功能的减退与脾虚密不可分[4-5]。

1.2 免疫微环境与PLC关系 肝脏存在的Kupffer细胞、NK细胞等多种免疫细胞,是免疫系统重要的一员,也是肝脏免疫微环境的组成部分[6]。现代学者常将正虚与肝癌免疫微环境相对应,结合《医宗必读·积聚》云:“积之成也,正气不足,后邪气踞之”,认为机体正气亏虚,免疫功能下降而不足以抵抗内外邪气,这一过程与通过对机体免疫应答进行抑制导致细胞的免疫功能下降,机体发生免疫逃逸从而诱使肿瘤发生极其相似,且微环境中免疫细胞及其产物如趋化因子等物质的存在等同于中医学中的“痰浊”,而肿瘤微血管的形成则与中医学中的“血瘀”相关[7]。从宏观角度看,由于“阳化气,阴成形”,癌病本身属“阴实”,但肿瘤细胞的增殖分化、侵袭、转移等过程具有“阳”的特性,因此众多学者表明肝癌符合其“体阴用阳”的生理特点[8]。在肿瘤免疫微环境中,属“阳”的肝癌细胞增殖分化,细胞因子、趋化因子等物质释放增多,免疫细胞功能出现障碍,免疫抑制因子及其相关受体表达上调,抑制原有的阴性状态,阴阳失衡进而抑制了机体进行抗肿瘤免疫反应,促使肝癌细胞的发展、分裂、侵袭甚至转移[9-10]。因此,免疫微环境是正气不足概念的延伸和现代医学的具体阐释。

2 癌毒与PLC关系

《素问·五常政大论篇》曰:“夫毒者,皆五行标盛暴烈之气所为也”。周仲瑛教授首次提出癌毒学说,认为癌毒与痰、热、瘀等多种毒邪夹杂为患,相互结聚,酿生而成,必可使机体正气亏虚,具有隐匿性、凶顽性、多变性、损正性、难消性等致病特性。癌毒是导致肝癌发生发展的关键病机,现代研究显示肿瘤炎症微环境、肿瘤外泌体、肠道菌群紊乱均是癌毒的重要来源。

2.1 炎症促进PLC形成 肿瘤炎性微环境由肿瘤免疫细胞及分泌的细胞因子、趋化因子和生长因子组成[11],在肿瘤发生发展中发挥着重要促进作用。肝癌细胞分泌的IL-6、TGF-β、TNF-α等炎症因子可通过诱导肿瘤细胞产生血管生成因子与内皮细胞表面受体相结合,激活VEGF/VEGFR2通路促进内皮细胞增殖、转移及血管形成[12]。中医常将肿瘤炎症归属于癌毒,如肿瘤微环境中存在的白细胞介素、肿瘤坏死因子等多种炎症因子与癌毒存在形式相类似,多为阳热性质的病理症状,以热邪为主导,其性炎热、活跃,与肿瘤细胞快速生长的特性相符,且火热邪气伤津耗气,促使痰、湿、瘀等病理产物的出现,而炎症微环境的持续存在打破了内环境稳态,增加了肿瘤细胞的突变效率与数量,加速其侵袭与转移,符合癌毒多变性、难消性的特点,体现了毒邪的流窜性[13-14]。同时也有学者认为微环境中相关免疫细胞及其分泌物、释放物如细胞因子、趋化因子等所处状态与痰浊相类似,可促进肿瘤的发展和转移[7]。

2.2 肿瘤外泌体促进PLC形成 “肝主疏泄”,经过肝脏分泌的外泌体能够反映全身气机的通畅程度,是肿瘤微环境中重要组成部分。中医学认为,肿瘤外泌体与癌毒在概念、特性等方面具有相似之处,均可影响肿瘤发展进程。首先,外泌体通过抑制细胞免疫降低机体免疫力,提高肝癌细胞的增殖、转移和浸润能力,产生多种促炎性细胞因子促进炎症形成及发生免疫逃逸,最终调节肿瘤微环境的病理过程与癌毒耗伤正气、走注流窜、迁延难愈的致病特点相似[15]。同时酸性环境及肿瘤细胞代谢如能量代谢、糖代谢、蛋白质代谢等异常导致组织局部缺氧引起体循环或微循环障碍,诱使肿瘤细胞释放大量外泌体,增强其转运能力,促使肿瘤血管的大量生成,为肿瘤进一步侵袭与转移构建环境基础。再者,外泌体抑制细胞免疫应答,与癌毒所致机体气血阴阳的失衡,人体免疫力的降低而诱导肿瘤发生的过程相似。癌毒结聚,脏腑气血阴阳失衡,与痰、湿等病理产物相互结聚形成肿块,进一步阻滞脏腑经络,影响气机升降、水液输布,致脏腑失养,且痰湿之邪黏滞缠绵,病位多变,难以攻除。两者所致病理状态具有一致性[16]。

2.3 肠道菌群紊乱促进PLC形成 最新研究表明,肠道微生物对肝癌进展有着重要的作用,肠道微环境中存在大量微生物及代谢产物如炎性细胞、炎性因子、趋化因子、内毒素等,通过肠-肝循环,诱发肝脏炎症,促使肝脏纤维化、肝硬化甚至肝癌的发生。且肝病患者通常存在严重的肠道菌群紊乱,因而调节肠道菌群对于肝癌及其并发症的防治有着积极意义。中医学认为,肠道微生物与癌毒中的痰、湿、热、瘀具有相关性,各种因素相互交结影响机体正常的生理功能而发展成为肝癌,肝癌的形成又反向促进上述产物的生成,形成恶性循环,导致肠道菌群紊乱。故肠道微生物及代谢产物可能是肝癌病机的现代科学内涵之一,肠道菌群紊乱与肝癌的存在密切相关[17]。

3 血瘀与PLC关系

《难经本义》:“积,蓄也,言血脉不行,蓄积而成病也”。可见血瘀主要为血液凝滞,是积聚形成之病机,是肝癌的发病因素。肝癌细胞通过激活凝血系统,抑制纤溶系统,导致血液高凝状态,血液高凝状态有利于癌性细胞的黏附及新生血管的生成,进而保护癌性细胞免受损伤从而促进肝癌发生发展,与中医学中的“瘀”相似,瘀即各种因素导致机体功能失常,气机升降不利,血脉凝滞,气血相互搏结成有形肿块,表现为瘀滞证候,瘀毒破血妄行致癌毒经血脉流至他脏而形成新病灶,使病位变广。再者,血瘀是肝脏肿瘤微环境的显著标志[18],肿瘤微环境中代谢产物如乳酸、糖等物质的堆积均与“瘀”有着密切联系,也可促进肿瘤的发生[19]。

4 基于“虚、毒、瘀”治疗PLC

4.1 从虚论治,扶正固本 《张氏医通·积聚》谓:“善治者,当先补虚,使气血壮,积自消也”。针对以虚为本的肝癌患者,当以扶正培本为大纲,在达到“养正积自消,邪去正方安”目的,遏制肿瘤发展的同时,达到“谨察阴阳所在而调之,以平为期”内环境稳态,重塑肝癌微环境[20]。张介宾于《景岳全书》言:“中虚则烦杂不饥,脾弱则食不运化,此宜专养脾胃”。《医学心悟·积聚》:“虚人患积者,必先补其虚,理其脾,增其饮食,然后用药攻其积,斯为善治,此先补后攻之法也”。脾胃乃后天之本、气血化生之源,脾胃运化得当,则气血流通,经脉顺畅,机体得以温养;脾胃虚弱则气血无以化生,百病始生,故脾虚乃肝癌病机之根本,治疗时应以益气健脾、扶正固本为主,以解毒消肿、软坚散结祛邪抗癌为辅,使正盛邪去,有形之邪无所依附,切忌一味“扶正”或“祛邪”。徐经世认为正气不足是肝癌病机的关键,病位在肝,常累及中焦脾胃,提出扶正祛邪、分期论治原则[21],病初期当调和脾土,培脾土以达肝木,并创制了扶正安中汤(组成:生黄芪、酸枣仁各30 g,仙鹤草、怀山药、橘络各20 g,石斛15 g,灵芝、绿梅花、无花果、姜竹茹各10 g,炒谷芽25 g);病久则当滋水涵木、养肝体和肝用,多选用一贯煎合二至丸加减。朱良春认为治疗肝癌在扶正化瘀的基础上加扶正补虚之药,在注重阴阳气血调和的同时侧重不宜脾胃,因此创立了扶正消癥汤[22]。有学者[23]在治疗肝癌术后或放化疗患者时常施以扶正配合祛邪之法,用六君子汤扶正固本,配以祛邪促进肿瘤的消退。因此,治疗肝癌当以扶正祛邪为原则,提高机体抵抗力,改善临床症状,使正复而不留邪,邪去而不伤正,提高肝癌患者的生活质量和有效生存期。

4.2 从毒论治,解毒抗癌 《仁斋直指附遗方论》言:“癌者上高下深……毒根深藏,穿孔透里”。癌毒具有隐匿发病、耗伤正气、迅猛不定等特点。现代药理研究证实,丹参、半枝莲、仙鹤草、山慈菇、斑蝥等中药及其有效成分主要通过抑制癌细胞增殖浸润、诱导癌细胞自噬凋亡、提高机体免疫力等方面发挥抗癌作用,并被广泛运用于临床[24],如斑蝥素主要通过上调靶点表达,抑制PI3K/Akt信号通路及HepG2细胞的增殖实现抗癌作用[25];山慈菇多糖可通过上调p53、IL-2的表达,可对肝癌H22细胞产生抑制作用[26]。有研究发现白花蛇舌草-半枝莲药对在抑制肿瘤血管的生成,抑制其繁殖速度等方面有明显效用[27];学者[28]通过研究证实以白花蛇舌草、半枝莲为主要成分的消癌解毒方可明显抑制肝癌H22细胞毒产生。另外,中药如黄连等能调节癌症患者肠道菌群,减少内毒素及炎性分子分泌,改善肠道微环境,进而抑制癌毒的发生。因此,临证治疗时应在整体辨证论治的基础上,根据癌毒性质,积极采用清消癌毒之法,选用半枝莲、仙鹤草、白花蛇舌草、猫爪草、斑蝥、全蝎等解毒攻毒药物。

4.3 从瘀论治,化瘀防变 《血证论·瘀血》亦云:“瘀血在经络脏腑之间,则结为癥瘕”。《素问·至真要大论篇》云:“结者散之,留者攻之”。原发性肝癌患者正气本虚,气血运行不畅,内阻于肝,形成瘀血影响全身血液运行,血液运行受阻聚结肝内而成癥积,且瘀血与痰、湿互结致气机不畅,可加重病情。由于“瘀血不去,新血不生”,故化瘀消癥是治疗肝癌的重要环节。现代药理学研究显示活血化瘀类药物通过降低血小板黏附聚集及增加纤维蛋白溶解,增加癌性组织周围血流量来改善肿瘤组织微循环缺血缺氧及血液高凝状态,抑制肿瘤新生血管的形成,控制肿瘤细胞的增殖与侵袭,这类药物辛散能行,味苦通泄,有助于运行气血、通利血脉,可使毒无所依,防止瘀血化毒促进癌症进展[29-30]。早在《伤寒杂病论》中运用鳖甲煎丸、大黄虫丸活血化瘀消癥;清代医家更是主张从瘀论治,强调了瘀血与积聚的相关性。现代医家在研究活血化瘀类药物治疗原发性肝癌中得出莪术、三棱、桃仁、川芎及姜黄用药频次最高。然而在临证中,常根据瘀血的不同时期而选用益气活血、养血活血、破血消癥之品,常用红花、赤芍、丹参、川芎等活血化瘀;桃仁、三棱、莪术等破血之品,临证时多选用血府逐瘀汤、大黄虫丸加减。在治疗时切忌滥用活血化瘀治法,当观其脉证,随证治之,灵活配伍。

5 小 结

脾主运化,是人体水谷精微的主要输布场所。脾统血、主升清、降浊,以化生气血。脾气亏虚,则可影响气血生化之源,气血亏虚,则脏腑功能活动的正常进行受到影响,进而导致脏腑功能失调。脾气亏虚、运化无力还可导致内环境失于稳定,致使人体抗病能力下降,容易外邪入侵。肿瘤炎症、外泌体、肠道微生物等因素均可导致痰、湿、瘀等病理变化,加之血液凝滞,致使机体气血阴阳失衡,癌毒结聚而成本病,治疗时当辨证施治,调和气血阴阳。

肝癌患者经保守治疗或经手术等放化疗均具有局限性,在损害身体功能的同时容易复发,导致病情缠绵,机体免疫力低下,严重影响患者的生活质量及远期生存率。随着肝癌治疗的发展及研究,多学科综合治疗模式被建立,与中医从整体论治肝癌的理念不谋而合。中医认为,肝癌病因病机离不开虚、毒、瘀相互作用,强调扶正祛邪、调和阴阳,扶正、活血、解毒法在临床已广泛应用,能更有效地缓解患者临床症状,起到改善预后的目的,使机体达到阴平阳秘的状态。