参苓白术散治疗功能性肠病伴腹泻研究进展

刘云平,林才志,杨叶华,吴欣尧,温丽萍

(1.广西中医药大学研究生学院,广西 南宁530020;2.广西中医药大学第一附属医院,广西 南宁530020)

功能性肠病伴腹泻是指腹泻型肠易激综合征(Diarrhea-predominant irritable bowel syndrome,IBS-D)和功能性腹泻(Functional diarrhea,FDr)两种主要以持续或反复出现腹泻为特征而没有其他解释性解剖或生理异常的慢性肠道疾病,两者在胃肠道和心理症状存在显著重叠[1]。目前认为脑-肠轴失调是其重要发病机制,与肠道运动、黏膜和免疫功能、肠道微生态、中枢神经系统处理、内脏高敏反应及精神心理异常等复杂因素相互作用有关[2-5]。随着人们生活习惯的改变及面临压力的增大,发病率不断增加且经济负担也不断加重,有研究报道患有功能性肠病患者,高血压、结直肠癌发病率较普通人群增高[6-7]。西医治疗主要以对症治疗为主,短期行之有效,但持久疗效有限,病情易反复,且部分药物存在明显不良反应[8],严重影响患者生活质量和生命安全。而中医药治疗此病具有独特优势,大量研究证实参苓白术散在治疗辨证为脾虚湿盛型功能性肠病伴腹泻方面具有抑制炎症反应、恢复肠黏膜屏障、增强肠道动力、调节肠道微生态及脑肠轴功能等作用,故本文就参苓白术散治疗腹泻型功能性肠病的相关研究进行综述,以期为该病的有效治疗及参苓白术散的进一步研究提供参考。

1 参苓白术散的中医认识

参苓白术散方最早记录于《和剂局方》,原文记载:“治脾胃虚弱,饮食不进,多困乏力,中满痞噎,心忪气喘,呕吐泄泻及伤寒咳噫。此药中和不热,久服养气育神,醒脾悦色,顺正辟邪。”为“培土生金”代表方之一,是由四君子汤加味而组成的“温而不燥、补而不峻”经典名方,具有较好的安全性。方中人参补五脏之气,白术、茯苓健脾燥湿,脾气健,脾湿得除,同为君药;山药肺脾肾并补,莲子肉心肾脾同调,二药共助君药健中州补中气,兼能补肾益肺、止泻;薏苡仁、白扁豆相配伍,共助白术、茯苓之渗湿健脾之功,使湿邪从二便而去,四药共为臣药;砂仁醒脾开胃、化湿止泻,又能畅达肠道之气机;桔梗为诸药之舟楫,利五脏肠胃,补血气,能通调天地之气和,且以保肺,有“培土生金”之意,共为佐药;甘草补气健脾、调和诸药为使;全方性味以甘甜辛香微燥为主,为脾胃之所喜,共奏“补脾虚,渗湿浊,行气滞”之功效。

历代古籍对参苓白术散记载颇多,如《外科正宗》曰:“泄泻肠鸣,胃虚呕逆者,参苓白术散加豆蔻、山药”。《丹溪心法》曰:“气虚者,……或参苓白术散主之”。《杂病证治准绳》曰:“大病后饮食失调,脾胃受伤,运化且难而生胀者,先以化滞调中汤,次以参苓白术散”。《万氏家传幼科发挥》曰:“当吐泻不止时,见其手足冷,睡露睛,口鼻气出冷者,此慢惊风欲成之似也,急用参苓白术散以补脾”。《温病条辨》曰:“噤口痢,呕恶不饥,积少痛缓……加味参苓白术散主之”。《医原》曰:“内伤饮食痉,在湿未化燥时,即须预防后来变痉,及早节制饮食,健运脾阳,如参苓白术散、八仙糕之类”。 由此可知,参苓白术散用于治疗“泄泻”“痢疾”等疾病历史悠久,而功能性腹泻、腹泻型肠易激综合征根据其临床症状均可归属于“泄泻”范畴。因此,参苓白术散应用于功能性肠病伴腹泻的治疗上有健中州、化湿浊、行气滞之效,可使脾气强健,纳运得常,湿邪得去,泄泻故止。

2 参苓白术散治疗腹泻型功能性肠病的临床研究

2.1 功能性腹泻 FDr指25%以上排便为糊状粪或水样粪,腹痛或腹胀症状不明显,且症状出现时间不少于半年[9],急性发作时可并发水电解质紊乱[10]。FDr归属于中医学泄泻中“濡泻”范畴,基本病机为脾虚湿盛[11],以参苓白术散治之恰中其病机。

庞佳等[12]用参苓白术散治疗FDr患者45例,对合并外感、伴恶心呕吐者,加藿香、佩兰;腹胀明显者,加莱菔子、厚朴、木香;腹痛明显者,加白芍、延胡索、蒲黄;便前腹痛、便后痛减者,加防风;黎明腹泻、腰膝肢冷者,加补骨脂、肉豆蔻、肉桂、吴茱萸、小茴香;伴肛门下坠感者,加升麻、葛根等随症加减。临床疗效达96%,显著高于单用凝结芽孢杆菌片(73%),且复发率明显降低。何海滨等[13]运用参苓白术散治疗FDr患者30例,对伴恶寒蜷卧、肢冷者加干姜、炮附子;食谷不化、脘腹胀满者加麦芽、山楂、神曲以随症加减,临床总有效率达93.33%,明显优于口服双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊联合蒙脱石散治疗(73.33%),且未发生明显不良反应。另有研究表明参苓白术散联合非药物疗法,疗效更佳,史林林等[14]用参苓白术散联合针刺治疗脾虚湿盛型FDr患者28 d,有效率达96.7%,明显高于单用参苓白术散(83.3%)和单纯针刺(86.7%)治疗,且粪便性状评分、证候改善更明显。许继宗等[15]以参苓白术散联合体感五行音乐疗法治疗FDr患者1个月,临床总有效率97%,明显优于单用参苓白术散(87%),同时中医证候积分降低更明显。

2.2 腹泻型肠易激综合征 腹泻型肠易激综合征是一种以腹泻、腹痛为主要临床表现的功能性肠病,发病率远高于便秘型IBS、混合型IBS及不定型IBS[16],IBS-D归属于中医学“泄泻”范畴,其最常见证型为脾虚湿盛证[17],常伴有焦虑抑郁、社交恐惧及躯体化障碍等精神心理症状[18-19],对患者工作和生活造成了极大的负面影响。

郝孝盈等[20]用参苓白术散治疗IBS-D患者8周,对纳呆食少者,加焦山楂、鸡内金、炒稻谷芽;腹痛明显者,加木瓜、延胡索、白芍等;随症加减,总有效率和临床治愈率(98.57%,74.29%) 均高于口服匹维溴铵和思连康治疗(91.43%,64.29%),同时明显改善患者肠道症状、排便次数和大便急迫情况以及生活质量。赵玉洁等[21]用参苓白术散联合匹维溴铵片治疗IBS-D患者1个月,总有效率达93.10%,明显高于单用匹维溴铵片(76.27%),且患者血清5-羟色胺(5-HT)、血管活性肠肽(VIP)和P物质(SP)水平显著降低,肛管静息压、直肠感知阈值、腹痛阈值、排便阈值显著升高。表明参苓白术散可明显减轻IBS-D患者腹部不适症状,降低脑肠肽水平以及改善直肠功能,且无明显不良反应。此外,研究发现参苓白术散联合中医外治法明显优于单用中药或西药治疗,贾小萌等[22]以参苓白术散联合针刺调神方治疗脾虚湿盛型IBS-D患者4周,总有效率(93.3%)显著高于单用参苓白术散(73.3%),明显改善患者泄泻、腹痛、乏力、焦虑抑郁等临床症状。高春波[23]以参苓白术散联合艾灸治疗IBS-D患者4周,总有效率达88.4%,显著高于匹维溴铵片(69.8%),同时患者血清5-HT、VIP和SP水平显著降低,且未发生严重不良反应。董燕等[24]研究发现参苓白术散加减联合毫火针治疗脾虚湿盛证IBS-D比单口服匹维溴铵片的临床疗效更好(92.50%,72.50%),能够显著降低IBS-D患者的神经肽Y(NYP)、5-HT、SP水平,进而降低内脏敏感性,改善临床症状,提高患者生活质量,且无明显不良反应。

3 参苓白术散治疗腹泻型功能性肠病的作用机制研究

3.1 抗炎、抗氧化及调控脑肠轴 胃肠道感染与腹泻型功能性肠病发生密切相关,且脑肠具有双向调节作用,大脑通过“脑肠轴”可调控胃肠功能,胃肠信号反馈又可反向影响中枢功能,因而通过抑制机体炎症因子及调控脑-肠轴可以发挥治疗作用。仇瑞莉等[25]采用参苓白术散联合双歧杆菌四联活菌片、谷维素、思密达治疗脾胃虚弱型FDr患者,患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平显著降低,表明参苓白术散能够减少机体炎症反应,进而促进肠道黏膜恢复。胡聪[26]采用参苓白术散加减联合蒙脱石散、谷维素、双歧杆菌四联活菌片治疗老年慢性FDr患者,发现患者血清脑肠轴相关因子GAS、MLT、VIP、CCK显著升高,5-HT、GHRL显著降低;氧化应激及炎症损伤相关因子DAO、MDA、IFN-γ、IL-6及TNF-α水平明显降低,IL-4、GSH-Px水平明显升高,表明参苓白术散加减通过调节脑肠轴功能、抗氧化应激和炎症损伤,进而保护胃肠道功能,促进FDr病情康复及降低远期复发率。秦百通等[27]在匹维溴铵片、酪酸梭菌活菌胶囊治疗IBS-D患者基础上加用加味参苓白术散,结果表明患者血浆5-HT、SP、生长抑素(SS)、VIP水平显著降低及NPY水平显著升高,提示参苓白术散可调节脑肠肽水平,改善患者临床症状。朱创键[28]以参苓白术散联合双歧三联活菌胶囊治疗IBS-D患者,发现患者血浆神经递质SS水平显著下降,NPY水平显著上升,提示与调节脑肠轴有关。李元[29]通过实验研究,发现参苓白术散能够降低脑肠肽指标CCK、Ghrelin表达,提高VIP表达,作用于下丘脑神经肽受体,调控脑肠互动功能,进而缓解FD脾虚证的症状。

3.2 恢复肠黏膜屏障 肠黏膜机械屏障的结构基础紧密连接基本组成单位为Claudin、Occludin、ZO等跨膜连接蛋白,其完整性是阻止潜在的致病原进入机体的第一道防线,而细胞内二胺氧化酶DAO活性降低又可减少肠黏膜通透性,进一步恢复肠黏膜屏障保护作用。李晶等[30]通过实验研究发现参苓白术散颗粒显著降低大鼠血清DAO、肠黏膜TNF-α水平,显著升高ZO-1、Occludin、Claudin-1的mRNA表达及上调ZO-1、Occludin蛋白表达,进而改善大鼠肠道屏障功能。此外,李小雅等[31]用生大黄水煎剂对SPF级雄性Wistar大鼠灌胃制备FD模型的实验中,发现参苓白术散加减(莲子、淮山药、党参、芡实、枳壳)显著升高结肠组织中分泌型免疫球蛋白(SIgA)表达,显著降低血清中肠胃动素(MTL)含量和升高VIP含量,并能够降低大鼠血清中DAO及D-乳酸含量,其作用机制与修复大鼠肠黏膜损伤相关。

3.3 调节肠道水液吸收 有证据表明通过调节肠道水液吸收功能可控制腹泻发生发展。张琦等[32]通过 “高乳糖饮食喂养+水环境平台站立法”构建FD脾虚证大鼠模型实验研究中,发现参苓白术散明显提高大鼠结肠水通道蛋白AQP3、AQP8表达水平而改善肠道水液重吸收功能障碍,从而治疗泄泻。马金鑫[33]通过构建FD脾虚证大鼠模型实验研究中,发现参苓白术散可明显升高大鼠血清D-木糖水平及降低血清乳酸含量缓解肢体乏力、疲劳,降低血清5-HT水平促进肠道运动恢复,并上调NHE3、SGLT1、GLUT2蛋白表达及下调5-HT4受体、游离脂肪受体3表达,来调节结肠对水、电解质的分泌和吸收,从而发挥止泻作用。Xiao等[34]以同样方法构建FD脾虚证大鼠模型进行实验研究,结果表明大剂量参苓白术散能够显著上调IL-10表达、血清D-木糖水平和Treg细胞的含量,对脾虚型FD症状表现出改善作用,可能是由于其对肠道吸收功能的调节以及大鼠肠系膜淋巴结的适应性免疫相关。

3.4 调节肠道微生态 肠道菌群失调使得有益菌相对丰度降低、致病菌增加,因此,肠道微生态平衡对维持肠道正常功能起着重要作用,可通过调节肠道微生态阻止致病菌入侵。于洁琼等[35]通过皮下注射皮质酮联合灌胃番泻叶水煎液及慢性束缚构建小鼠伴焦虑IBS-D模型实验,发现经参苓白术散治疗后,小鼠海马组织中BDNF蛋白水平显著升高,同时小鼠血清5-HT水平及肠道疣微菌门、艾克曼菌属微生物的相对丰度显著降低,而厚壁菌门、Lachnospiracea NK4A136 group属微生物的相对丰度显著升高。申中美[36]采用含生药的生大黄水煎剂对SPF级Wistar大鼠进行灌胃制备IBS-D模型的实验研究中,结果表明参苓白术散可以明显降低肠杆菌、肠球菌的数量,同时恢复乳杆菌、双歧杆菌水平,修复肠道组织绒毛损伤,显著升高肠黏膜机械屏障中紧密连接蛋白ZO-1和Occludin的mRNA和蛋白表达量以及显著上调能够阻止致病菌在肠上皮定植的黏蛋白(MUC2)水平,其作用机制与调节肠道菌群-上皮细胞相互作用、肠道屏障功能、肠道微生态有关。

由此证实参苓白术散在功能性腹泻治疗中具有抑制炎症反应、调节水液吸收、肠道运动分泌、脑肠互动及修复肠黏膜损伤等作用。同时表明5-HT信号传导异常、肠道菌群失衡及肠黏膜机械屏障破坏与IBS-D的发病密切相关,且中药通过调控5-HT、肠道菌群、肠黏膜屏障蛋白表达治疗IBS-D具有多成分、多靶点、多途径优势,且疗效确切[16]。

4 网络药理学研究

廖美华等[37]应用网络药理学及分子对接技术研究参苓白术散治疗IBS-D的作用机制中筛选得到参苓白术散中175个活性化合物可作用于IBS-D靶点,其中PTGS2、ESR1、AR、MAPK14这4个是潜在的最佳靶点选项,以及治疗 IBS-D 的4个最核心化合物即槲皮素、木犀草素、山柰酚和异鼠李素,并富集172条对IBS-D的干预的相关信号通路,表明参苓白术散干预IBS-D过程可能与调节炎症介质、抗癌、抗氧化、调节内分泌失调和AGE-RAGE信号通路、丙肝通路、前列腺癌、TNF信号通路等相关通路密切相关。Meng等[38]研究发现参苓白术散中有129种次生代谢产物,其中80个靶蛋白为共享蛋白是IBS治疗的潜在核心靶标,包括乙酰胆碱酯酶、花生四烯酸-5-脂氧合酶、B细胞淋巴瘤-2、重组细胞周期蛋白D1和连环蛋白-β1等,且这些靶点的结果表明,富集程度最高的通路是肿瘤坏死因子(TNF)信号通路,最丰富的途径是信号转导,表明参苓白术散可以通过影响多个靶点和通路来治疗IBS,其中TNF信号通路可能是最重要的,发挥了靶点多、途径多和对疾病有特异性治疗效果等优势,同时代表了中医药的药理学特点。因此,参苓白术散可以通过干预人类信号转导作为临床治疗IBS、IBD和结直肠癌的潜在候选药物。

5 小 结

研究证实参苓白术散在治疗辨证为脾虚湿盛型功能性肠病伴腹泻方面具有抑制炎症反应、恢复肠黏膜屏障、增强肠道动力、调节肠道微生态及脑肠轴功能等作用。临床研究显示用参苓白术散或联合西药或联合非药物疗法在提高总有效率、症状改善、降低复发率及不良反应发生率、生活质量提高和远期疗效方面均具有明显优势。故今后应多从高质量、多中心、大样本进行随机对照研究,同时统一治疗周期、最佳基础方药剂量,以及比较两者治疗费用问题,为临床治疗腹泻型功能性肠病提供经济可靠的依据。机制研究方面,目前集中在以抑制炎症反应、恢复肠黏膜屏障、增强肠道动力、调节肠道微生态及调控脑肠轴等为靶点治疗上,相关实验研究仍较少,且对其相关细胞通路的影响有待进一步研究。在寻求腹泻型功能性肠病的特效药治疗上,能否通过对参苓白术散中单味中药有效成分或中药提取物的化学成分为靶药进行研究,实现病靶、症靶或标(西医理化指标)靶辨治,还需临床验证。