基于分段论治理论治疗肝硬化腹水研究进展

陈毅然,张文富

(1.广西中医药大学,广西 南宁 530200;2.广西中医药大学第一附属医院,广西 南宁 530023)

肝硬化是各种慢性肝病的终末期,以感染乙型肝炎病毒(HBV)常见,据统计全球感染HBV人数达2.57亿[1]。长期受肝炎病毒刺激,肝星形细胞被持续激活,过度增殖、坏死,形成瘢痕,最终演变成肝硬化。肝硬化腹水是以门静脉高压为主要病理因素引起机体循环障碍所诱导产生的显著并发症,是肝硬化进入失代偿期典型标志。近年来西医采取三线疗法取得一定的进展,出现了不良反应较小的新型药物及器械辅助治疗技术,但碍于经济制约及技术熟练程度,仍未进行临床大范围应用。随着中医药疗效在临床应用中被发掘,并通过现代药理学验证,近代医家通过临床观察发现总结出,以分段论治理论治疗肝硬化腹水取得较为理想的疗效,中西医联合治疗能有效减轻腹水生成、改善肝功能指标、提高患者生活质量。

1 现代医学对肝硬化腹水的认识

肝硬化是各种慢性肝脏疾病进展结果,以肝细胞变性坏死,肝内外血管增殖为特征的病理阶段。肝硬化腹水形成是提示肝硬化进入失代偿期的重要标志,亦是肝硬化的首要并发症,临床上75%～85%的腹水病例与肝硬化密切相关,伴肝硬化腹水患者病死率约为20%[2-3]。其中门脉高压是腹水形成的主要原因和始动因素,同时门脉高压促使炎性因子如一氧化氮的释放,这一变化反向导致血管病理性扩张,血浆胶体渗透压下降,组织回流吸收减少,有效循环容量降低,加剧内循环障碍,形成恶性循环[4]。此外肝功能下降,合成蛋白减少、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活(RAAS)、淋巴液回流受阻等亦参与腹水形成。肝硬化腹水后期易合并低钠血症,诱发肝性脑病,除了既往氨中毒学说,亦有研究表明肠-肝轴与肝性脑病形成存在一定的联系,肠道细菌在肠系膜屏障受损,血管通透性增加的状态下,可经过血脑屏障影响中枢神经系统[5];大量腹腔积液使腹内压升高,进入肾脏血流减少,肾皮质灌注不足导致肾急性衰竭诱发肝肾综合征。近年来有研究表明肝硬化腹水患者因感染死亡的机制可能与肝硬化相关免疫功能障碍相关,其特征包括炎症反应及肝脏免疫缺陷。在肝细胞损伤、血流动力学系统紊乱、肠内菌群环境失调、肠系膜通透性增加的状态下,腹腔积液在体内大量堆积,细菌产物从肠道转运至血液中,将产生全身炎症反应,加剧了感染的发生,同时肝硬化抑制免疫球蛋白补体受体(CRIg)分泌及其他免疫蛋白的合成,加剧了腹膜炎和病死率的上升[6]。

2 现代医学对肝硬化腹水的治疗进展

针对肝硬化腹水治疗,根据目前临床上对肝硬化腹水治疗指南,主要以消除或延缓腹水形成、改善临床症状、延长生存期为目标。根据患者临床症状分三阶段用药[7]。

2.1 一线治疗 首先病因治疗,对HBV肝硬化患者予抗病毒治疗。目前恩替卡韦仍是抗病毒首选药物,通过抑制HBV多聚酶活性,促使乙肝表面抗原转阴,抑制患者血清中LK4LP及CEA表达等多途径实现拮抗肝纤维化发展进程,且耐药程度较其他抗肝炎病毒低[7-8]。其次限制钠盐摄入,以螺内酯、呋塞米为主的利尿剂在国内外指南中一直作为治疗腹水的基本用药,但长期使用这类利尿剂易导致电解质紊乱、低钠血症风险。托伐普坦作为新型口服类血管升压素V2受体拮抗剂被广泛用于治疗心力衰竭患者,减轻心脏前负荷、增加心肌耗氧量,减轻下肢浮肿症状[9]。近年来被视为肝硬化腹水患者治疗的新方向,备受关注。其作用机制在不激活RAAS系统的作用下,促进游离水排泄,抑制重吸收,对血钠和血钾影响较小,对肝硬化腹水合并低钠血症的患者疗效甚优[10]。

2.2 二线治疗 腹水引流配合输注白蛋白、应用抑制血管活性药物、经颈静脉-肝内门体分流术(TIPS)等。特利加压素通过抑制血管平滑肌上的V1受体,减轻内脏血管压力,抑制RAAS激活,增加肾脏灌注,保护肾脏功能,有效预防肝肾综合征的发生。同时能有效防止食管胃底静脉曲张破裂出血的风险,普遍应用于肝硬化并发症的预防及治疗[11]。腹腔积液蛋白漏出增多,长期腹水引流导致体内蛋白丢失,免疫功能下降是造成感染的主要因素。特利加压素联合人血白蛋白治疗肝硬化,能有效提高肝功能水平、改善血清生化指标、提高尿钠含量[12]。针对长期顽固性腹水患者,临床研究发现TIPS术通过肝内血管分流,有效减轻门静脉压力梯度,能有效降低食管胃底静脉曲张破裂出血的风险,延长患者的生存期限[13-14]。

2.3 三线治疗 肝移植、腹水浓缩回输(CART)等手段。针对顽固性腹水运用腹腔穿刺、TIPS术及CART术对比疗效,发现CART可以滤去多余内毒素,避免内毒素血症发生,减轻肝脏损伤,较穿刺引流疗效显著,较TIPS术预后更优。亦有研究表明CART疗效与大容量穿刺引流术配合蛋白输注疗效相当[15]。CART主要针对肝硬化失代偿末期,出现顽固性腹水及严重低蛋白血症患者。将腹水通过超滤膜使水分子物质清除体外,使分子量较大的蛋白质回输患者体内,可减少白蛋白的丢失,促进补体C3重吸收,提高血浆胶体渗透压,减轻腹内压力,恢复肾脏有效循环血容量、增加尿量,维持水电解质平衡,同时减轻腹水诱导的炎症反应,是近年腹水治疗研究的新方向[16]。但对于Child C级肝硬化腹水患者,尤其出现顽固性腹水、低钠血症等其他严重并发症,肝移植仍值得优先考虑。

因此近年来针对该疾病治疗方案有了新的研究方向和进展,但对于应用腹水浓缩回输治疗、腹腔-颈静脉引流术等新兴技术及新型利尿剂(托伐普坦)、抑制血管活性药物,但仍需通过大量临床试验证实其疗效及明确其不良反应。

3 中医对肝硬化腹水的阐述

肝硬化腹水归属中医学“臌(鼓)胀”范畴,被称为四大难病之一,以腹大如鼓,皮色苍黄,脉络暴露为主要临床表现的一种病症。最早见于《黄帝内经》:“有病心腹满,旦食则不能暮食,……名为鼓胀。”为后世医家深入了解奠定基础。臌胀病性多属本虚标实,虚实夹杂之证。根据《黄帝内经》十九条:“诸湿肿满,皆属于脾”探讨臌胀形成病机,肿满责之于脾,脾为太阴湿土,脾气虚弱,则湿浊盛行,气机不畅。水湿太过,脾土运化不及,日久易形成脾虚[17]。旴江医家龚氏认为,臌胀病机在于脏腑气机失调,水谷精微停驻中焦,湿浊、血瘀、水饮进一步妨碍气机通畅。气、血、水三者互为因果,气旺则血生,气充则津行[18]。臌胀之证初期多因血与水结发为气滞血瘀之证。发展中期,木旺乘土,累及脾脏,肝郁脾虚,脾气受累,运化失常则脏腑失养;脾肾两脏以先后天互为滋养,臌胀脾虚日久,后天生化无权,伤及先天之本,肾阳亏损致元阴不足,后期发为肾阴阳俱损之证。虽各流派关于臌胀病机认识不尽相同,但对肝郁血瘀为原,脾胃气虚、升降无权是基本的观点。

4 中医治疗肝硬化腹水进展

臌胀治疗多从肝脾出发,滋阴流派学家朱丹溪认为,臌胀病变在脾,清气不升、浊气不降。清浊相混,隧道壅塞,而生胀满。提出以“补”为首的臌胀治疗八法。认为治疗应以大补中气为先,中气健则脾胃健运化生水谷精微,经脉通畅,滋养全身[19]。陈文慧教授主张分期论治,提出“进展期宜利水治标、缓解期宜养阴固本,消退期宜软肝散结固疗效”,在临床应用中得到证实[20]。张氏肝病流派提出“补肝体,强肝用”,治疗臌胀是遵循整体观念、脏腑阴阳学说“肝体阴用阳,肝肾精血同源”的理论,恢复肝主升发、疏泄、肾脏温煦的功能[21]。因此通过中医辨证准确把握气、血、水三者关系,根据疾病发展的脏腑传变规律,实施辨证分段治疗,能进一步延缓疾病发展,改善预后[22]。

4.1 健脾化湿,行气利水 赵丹等[23]观察发现海珠益肝方以健脾益气治本、利水化湿治标,可显著提高临床疗效。且通过临床试验证明该方具有抗病毒、保护肝功能、拮抗纤维化等疗效[24]。沈峰等[25]认为白牵牛散组方具有祛湿利尿作用,以穴位贴敷方式治疗乙型肝炎肝硬化腹水疗效可观。赵莉萍等[26]基于子午流注法理论基础,选取93例气滞水停型腹水患者设对照组、巳时贴敷组、非巳时贴敷组。予两组贴敷组贴七味消胀于神阙穴。观察发现,巳时贴敷组较非巳时贴敷组尿量、腹围、腹水深度的改善程度更高。证明根据子午流注法巳时(9:00—11:00)脾经之气最旺时运用七味消胀贴能更好地提高患者临床疗效。宋晓丹[27]认为选取中脘、神阙、期门、阳陵泉、内关、足三里为主穴进行雷火灸联合五苓散治疗肝硬化腹水患者是通过降低血清中ET-1及VEGF水平,从而改善门静脉压力及肝功能水平。蒋鑫等[28]总结椒目泄水穴位贴敷治疗经验,认为该方可通过贴敷神阙、气海、关元、中脘等脾胃疾病治疗要穴发挥健脾渗湿、行气利水兼有清热的作用。

4.2 疏肝理气、活血利水 谢蓉等[29]运用护肝利水汤联合中药脐敷疗法治疗65例肝硬化腹水患者,总有效率达86.15%,经治疗后观察组患者的肝功指标、门脉内径、腹水深度等改善程度均较对照组优,表明护肝利水方可通过消肿利水、行气散结的方法减少腹水形成,同时又可降低门静脉压力,减少并发症产生。高玲等[30]运用马兰草脐灸结合健脾活血祛湿方治疗30例腹水患者,马兰草护肝抗炎作用可有效改善肝功能指标,增加肝脏血流,联合健脾活血祛湿方使腹水深度、临床症状均较对照组改善明显,可提高整体疗效,且不良反应少。王岗等[31]认为利水消臌膏外敷联合肝病治疗仪器,能通过提高机体免疫功能,改善血流动力学,降低血清炎症因子释放促进腹水消退,减少并发症发生概率。由此可见,中医外治法疗效确切,且安全系数高,适合临床应用。卢慧民[32]发现四逆散合膈下逐瘀汤合苓桂术甘汤能调节腹水生成量,改善肝功能指标,拮抗肝纤维化。

4.3 滋肾益肝,养阴利水 梁浩卫等[33]运用补肾益肝方治疗50例肝硬化腹水患者,有效率可达92%,且经治疗后患者的临床积分、腹水量、血清白蛋白、前蛋白、胆碱酯酶、凝血酶原时间均较服药前改善,兼可减轻肝脏硬度,表明补肾益肝方有补肾益肝、养阴利水之功。石磊等[34]认为腹中水湿停留日久,累及肾脏,肾失气化,营阴受损。运用甲苓饮治疗45例辨为气阴两虚证的肝硬化腹水患者观察其疗效发现,经治疗后治疗组患者腹围缩小、肝功能恢复及尿量增加均较对照组改善明显,且能降低相关血清细胞炎症因子水平。以此证明甲苓饮具有保肝护肾、促进水液代谢且在一定程度上具有抗炎的作用,安全性良好。马娟娟等[35]以滋肾柔肝、养阴利水为法,自拟养阴利水方治疗顽固性腹水患者,能够明显改善肝脾静脉血流量,增加尿量,抑制病情恶化。

4.4 温阳健脾,行气利水 段成颖[36]观察43例附子理中汤合五苓散治疗脾肾阳虚型腹水患者后,肝功能改善程度、中医证候积分、SAAG下降水平均较对照组高,提示附子理中汤合五苓散治疗脾肾阳虚型肝硬化腹水,可改善机体状态,促进腹水减退,提高肝功能,延缓病程进展。李学等[37]用消臌软坚丸联合脾肾阳亏胶囊治疗88例脾肾阳虚型腹水患者治疗3个月后,总有效率达94.3%,以此认为消臌软坚丸联合脾肾阳亏胶囊有温阳利水,健脾之功,同时还能减轻胃肠组织炎症反应,提升白蛋白,促进腹水消退,且复发率较低。张译文等[38]结合现代药理学研究《济生方》中名方实脾饮,整理分析认为实脾饮治疗肝硬化腹水具有多个有效靶点,验证实脾饮温阳健脾、行气利水的功效。

5 小 结

中医学认为臌胀缘由肝脾受损,气滞、血瘀、湿阻致水停腹中。准确把握气、血、水三者关系实施辨证论治,“补脾益气,行气利水”是中心治疗原则贯穿其中,脾气健则清气升,浊气得降,腹水得消。不仅可以实现对症治疗,同时调节脏腑功能,实现标本兼治。近代医家根据辨证论治的中医治疗特色理念,认为臌胀发病涉及肝脾肾三脏,准确把握气、血、水与其三脏在不同阶段的关系,提出治早宜疏肝、中宜利肠胃、晚宜扶正补虚的分段施治原则。通过上述整理,可初步分析认为治法围绕健脾化湿、行气利水;疏肝理气、活血利水;滋肾益肝、养阴利水;温阳健脾、行气利水。近年来中西医结合治疗肝硬化腹水疗效被发掘,在临床西医治疗的基础上配合中医内服和(或)外治疗法在改善肝功能、促进凝血功能上的恢复作用得以佐证。结合现代药理学各选方药物中具有多成分,多个有效作用靶点,能从多方面调控腹水排出,减轻机体炎症反应,保护肝功能。但中药对腹水作用机制仍值得进行大量临床试验样本进行深入验证研究。

综上所述,在临床西医对症支持治疗的基础上结合中医辨证治疗具有独到的优势,疗效得到认可。运用中药内服方剂治疗在改善患者肝功能水平、血液中蛋白水平、降低血清炎症因子、促进腹水的排泄等方面有良好的优势,并且能够缓解患者的临床症状,提高生活质量,可为临床治疗该疾病提供新方案和新思路。此外应努力发掘中西医治疗思路,西医治疗腹水针对病情进展分三线治疗,与中医治疗臌胀提倡分段论治理念相接近。一方面从现代医学角度看,腹水形成中期如何遏制肝硬化向终末期发展是关键阶段。另一方面从中医学角度看,认为臌胀发展进程总体围绕肝脾肾三脏,维持气机调畅是关键环节,有赖于肝主疏泄、脾主运化功能。久病及肾,肾为命门,主一身阴阳之气,臌胀中期面临如何改善机体瘀血、湿阻的病理状态,扭转气机失调,防止进一步损伤肾气至关重要。