CD4+T细胞极化在炎症性疾病中作用的研究进展①

晏 伟 薛丹风 江淑玲 凌鑫萍 李 娜 （南昌大学第一附属医院，南昌 330006）

1 CD4+T细胞极化概述

CD4+T 细胞向特定T 细胞表型的特定细胞分化被称为CD4+T 细胞极化，其在机体炎症调节过程中发挥重要作用［1-2］。受外界环境及细胞因子等因素影响，CD4+T 细胞可极化为Th1、Th2、Th17 和Treg 等效应细胞。具体而言：①IL-12 上调T-bet，使CD4+T细胞极化为Th1细胞。Th1细胞会释放IFN-γ、TNF-α及IL-2，从而加剧炎症反应；②IL-4 促使STAT6 激活后，诱导GATA3表达，引发Th2极化。Th2细胞又可分泌IL-4及IL-13等发挥抑炎作用；③TGF-β、IL-1β、IL-6 等共同作用使RORγt 活化，进而实现Th17 极化。Th17 细胞会释放IL-17 等促炎因子促进炎症；④TGF-β 诱导Foxp3 表达进而促进Treg 极化。Treg细胞又可释放IL-10、TGF-β 等抑炎因子来抑制炎症。

因此，本综述旨在总结并探讨CD4+T 细胞极化在不同炎症性疾病中的调控作用及机制，以期为后续展开相关研究提供参考和依据。

2 CD4+T细胞极化在炎症性疾病中的作用

CD4+T 细胞极化与多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、结肠炎、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）及特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）等多种炎症性疾病有关，详见表1，具体阐述如下。

表1 CD4+T细胞极化在炎症性疾病中的作用Tab.1 Role of CD4+T cell polarization in inflammatory diseases

2.1 CD4+T 细胞极化与MS MS 是一种以中枢神经系统损害为特征的自身免疫炎症性疾病。实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）是MS 的动物模型。Th1 和Th17 极化增强可加剧MS 及EAE 疾病进展。SUTTON 等［3］发现，小鼠髓系细胞时钟基因Bmal1缺失能使分泌IL-1β 的CD11b+Ly6hi单核细胞扩增和浸润，进而引起Th1 和Th17 反应增强，并产生更多致病性IFN-γ+/IL-17+T细胞，加重EAE。CORTESE等［4］研究显示，空气污染物颗粒物10（PM10）可诱导先天免疫细胞产生Th17极化细胞因子（IL-1β、IL-6）加剧MS炎症。

常用药干扰素-β（IFN-β）可通过活化的树突状细胞（dendritic cell，DC）限制CD4+T 细胞向Th17 极化，从而减轻EAE或MS的严重程度［5］。而4-甲基伞形酮（4-MU）可促使T 细胞从Th1 表型转向FoxP3+Treg 表型，进而减轻EAE［6］。但近期有研究报道，miR-20a 能通过降低丝裂原活化蛋白激酶9（Map3k9）表达抑制Treg极化，减轻EAE［7］。

不仅如此，天然类物质也被广泛应用于MS 及EAE 的治疗。苦参素可抑制Th1 及Th17 极化延缓EAE 进展［8］。芹菜素可通过下调RelB 蛋白将Th1和Th17 表型转变为Treg 发挥抗炎作用，其降低了Tbet、IFN-γ 及IL-17 表达，但增加了IL-10、TGF-β 和FoxP3 表达［9］。咖啡酸苯乙酯（CAPE）通过抑制NFκB 活化使CD4+IFN-γ+T 细胞比例下调、CD4+Foxp3+T细胞比例升高，进而在MS 中发挥抗炎功效［10］。果类成分鞣花酸可在肠道中形成乌萝卜素A（URA），其可直接靶向芳烃受体（AhR），随后抑制Th17 极化并阻碍IL-17、IFN-γ分泌，上调抑炎因子IL-10水平，最终减轻EAE［11］。

2.2 CD4+T 细胞极化与结肠炎 结肠炎疾病进展涉及CD4+T 细胞极化。血管紧张素Ⅱ（ANG Ⅱ）通过JAK2/STAT 信号通路，不仅直接促进Th17 极化，亦可诱导结肠上皮细胞释放TGF-β1 及IL-6 间接促进Th17 极化，加剧结肠炎症［12］。与之相反，茄子酮（SAU）不仅抑制Th17 分化，还可通过Blimp-1 途径促使IL-10 产生，进而改善结肠炎［13］。H3K4 甲基转移酶Ash1 通过增强TGF-β-Smad2/3 信号、去甲酚定（NOR）通过调节AhR/糖酵解轴及NAD+/SIRT1/SUV39H1/H3K9me3 信号通路，均可促进Treg 极化，预防并减轻结肠炎［14-15］。给予有机磷农药毒死蜱（CPF）后，结肠炎小鼠可通过ACh 和AChRs 相互作用抑制Treg 极化，下调IL-10 和Foxp3 mRNA 表达，最终加重结肠组织损伤［16］。

调控Th17/Treg 动态平衡亦可改善结肠炎。XU等［17］发现，羟基乙酸通过PPARγ/AMPK/ACC1 信号通路降低结肠炎小鼠Th17 比例，提高Treg 比例，从而改善结肠炎。幽门螺杆菌定植可降低结肠炎小鼠IL-6 释放、增加TGF-β 表达，随后抑制Th17 反应并诱导Treg 反应，同时降低IL-17 水平，增加IL-10表达，最终在结肠炎中发挥保护作用［18］。ALRAFSA等［19］研究表明，白藜芦醇诱导的微生物群对结肠炎治疗有积极作用，表现出对CD4+Foxp3+T 细胞的极化促进及CD4+IFN-γ+T和CD4+IL-17+T细胞的减少。

此外，多种药物还可通过抑制Th1/Th17 极化来防治结肠炎。一项探讨金银花水提物（LJE）灌胃给药对小鼠结肠炎影响的实验表明，LJE 可通过下调Th1及Th17相关炎症细胞因子（IL-12、TNF-α、IFN-γ和IL-1β、IL-6、IL-17）预防结肠炎［20］。维生素D3（VitD3）、ZT01 均通过JAK-STAT 信号通路抑制Th1和Th17 极化，进而治疗结肠炎［21-22］。与上述研究有出入的是，丁酸可通过差异化调节Th1 和Th17 分化控制T 细胞诱导结肠炎的能力：在Th1 极化条件下，丁酸促进T 细胞表达T-bet，而在Th17 极化条件下，其会抑制Th17 相关转录因子，而后促进Th1 发育但抑制Th17 发育［23］。塔希伯水提物（TWE）使巨噬细胞偏向M2表型后，可通过诱导Th2和Treg极化改善结肠炎［24］。

2.3 CD4+T 细胞极化与RA RA 是最常见的炎症性关节炎，其动物模型为胶原诱导性关节炎（collagen induced arthritis，CIA）。富含亮氨酸的α2 糖蛋白（LRG）可通过增强TGF-β-Smad2 途径促进Th17极化，加速CIA 进展［25］。JUNG 等［26］发现，RA患者滑液中Na+和IL-17 含量较高，且高盐饲养的CIA 小鼠脾脏中Th17比例及肠道、滑膜中IL-17表达均较高，由此指出NaCl 可能通过影响Th17 细胞分化加重RA。VAN RAEMDONCK 等［27］研究显示，趋化因子CCL21 在RA 滑膜组织中的大量表达可使IL-6 表达增加，进而驱动Th17极化，加重RA。

而抑制Th17 极化有益于RA 及CIA 的防治。粉防己碱可通过AhR途径减少Th17细胞分化，达到改善小鼠CIA 目的［28］。LEE 等［29］发现人骨髓间充质干细胞（MSCs）表达的抗炎细胞因子白细胞介素1 受体拮抗剂（IL-1ra）可通过抑制IL-1RaKO 小鼠Th17极化改善其炎症。同时，LIU 等［30］证明去甲肾上腺素（NE）可通过激活b2-AR/PKA 信号抑制Th17 极化，进而在CIA 中发挥抗炎作用。而N-乙酰半胱氨酸（NAC）、α-香菇蛋白醋酸酯通过抑制RORγt 转录、VitD3 通过miR-124 介导的IL-6 信号转导，均可抑制Th17极化，进而改善RA及CIA［31-33］。

调控Th17 与Treg 的极化状态亦可改善RA 及CIA。L161982 干预后，提高了CIA 小鼠Treg 水平、降低了小鼠血浆和组织中IL-17 水平、减少了Th17极化，最终减轻了CIA 严重程度［34］。成熟的耐受树突状细胞（iTre-gmtDC）可表达更高水平的FoxP3，在更大程度上抑制Th17 分化，并促使Treg/Th17 反应平衡，进而更有效地抑制CIA［35］。植物提取物金合欢素可通过增强Treg 反应、抑制Th17 反应修复Th17/Treg 失衡，从而降低CIA 的发生率［36］。同样，三氧化二砷（As2O3）通过STAT3调节，不仅显著抑制RA 患者Th17 分化、促进Treg 分化，也降低了IL-17、IL-6 和TNF-α 表达、增强了IL-10 和TGF-β 释放，进而改善RA［37］。而丁酸可通过显著抑制IL-1β、IL-6、IL-17 释放、上调IL-10 表达及促进Treg 极化抑制CIA 炎症［38］。多肽Lac-K156-173 可通过甘露糖受体（MR）调节DC 的分化、成熟和功能，进而上调Jagged1，随 后 引 起Th2 极 化，显 著 改 善 小 鼠CIA［39］。CHEN 等［40］研究指出，SH479 可通过JAK-STAT 信号通路将Th17/Th1 反应转变为Th2/Treg 表型来治疗RA，其可降低IL-17 和IFN-γ 水平并增强IL-10 和IL-4表达。

2.4 CD4+T 细胞极化与AD AD 是一种常见的以Th2 反应为主的慢性炎症性皮肤病。蛋白酶激活受体-2（PAR-2）的激活会引起胸腺基质淋巴生成素（TLSP）产生及嗜碱性粒细胞聚集，进而促进Th2 极化，加剧AD［41］。而AD 患者皮肤中的金黄色葡萄球菌TF3378 亦可诱导Th2 免疫反应，增加AD 治疗难度［42］。粉 尘 螨 提 取 物（DFE）首 先 激 活TLR1 和TLR6，随后刺激角质形成细胞释放IL-25 和IL-33，进一步引起Th2免疫应答极化，最终加剧AD的过敏症状及炎症反应［43］。研究证明，AD患者皮肤中NaCl比例较高，其可通过渗透敏感转录因子NFAT5 和激酶SGK-1 诱导Th2 极化，塑造适宜AD 进展的微环境，加重AD［44］。

此外，HONG 等［45］发现烟雾中的苯并芘（BP）可通过Ahr/Arnt 轴极化Th2 及Th17 反应，在致敏阶段诱导AD。LIANG 等［46］研究指出，Dectin-22 介导的过敏原致敏及增敏可使IL-33、IL-6等Th2和Th17相关炎症因子上调，随后引起TSLP 诱导Th2/Th17 极化，进而引发AD。NAKAHARA 等［47］证实AD 患者表皮中内皮素-1（ET-1）上调，ET-1可使DC-T细胞反应向Th17/Th1 极化转变，随后加重AD。值得庆幸的是，天然草药提取物白蜡虫粗多糖（CWPS）可通过抑制Th1/Th17 极化减轻AD 炎症反应，在CWPS干预组中，Th1 及Th17 的比例、T-bet 和RoRγt 的基因表达、细胞因子（IFN-γ、IL-17A 和IL-6）的表达均明显低于生理盐水组［48］。

2.5 CD4+T 细胞极化与其他炎症性疾病 除上述疾病外，CD4+T 细胞极化也与牙周炎等其他炎症性疾病相关。BI 等［49］研究显示，骨化三醇干预的大鼠牙周炎组织IL-17水平降低、IL-4和IL-10水平升高，外周血中Th2 和Treg 百分比增加、Th1 和Th17 百分比下降。该团队还发现骨化三醇处理后，小鼠Th细胞表现出Th2 极化增强，GATA3 和STAT5 的基因及蛋白水平均提高；而Th17 极化降低，RoRγt 基因及蛋白水平也降低［50］。

蟾蜍林能抑制Th17 极化及IL-17、IFN-γ 分泌，进而改善慢性炎症性自身免疫性疾病干燥综合征（SS）炎症反应［51］。另有研究指出，CD4+T 细胞在原发性硬化性胆管炎（PSC）中呈现出Th17 极化，倾向［52］。而蜂毒磷脂酶A2（bvPLA2）可诱导Foxp3+Treg极化减轻小鼠多发性关节炎［53］。

3 总结与展望

综上所述，CD4+T 细胞极化在MS、结肠炎、RA及AD 等多种炎症性疾病的发生发展及防治中发挥重要作用。总体而言，CD4+T 细胞向Th1 及Th17 极化会加重炎症性疾病，而向Th2 及Treg 极化有利于减轻炎症。但这并不绝对，如miR-20a 可通过抑制Treg 极化减轻EAE［7］；丁酸可通过差异化调节Th1和Th17 分化控制T 细胞诱导结肠炎的能力［23］。而在AD 疾病中，因其还涉及一定的致敏过程等，发病机制更为复杂，Th2极化增强会加重疾病。

CD4+T 细胞的可塑性极强，其向某一亚型效应细胞群的极化是动态变化的。因此，上述多项研究通过外在的药物干预人为调控CD4+T细胞的极化状态，使其向有益于减轻和改善炎症性疾病的方向发展。同时，CD4+T 细胞的极化也是一个极其复杂的免疫过程。不同药物可通过促进或抑制同一极化方向达到相同的防治效果。而同一药物在不同疾病中，其极化作用也可能不同［23，38］。提示在今后进行相关研究时，应具体问题具体分析。另外，CD4+T细胞极化涉及的途径或靶基因尚未阐明，期待今后的研究能丰富相关内容。

最后，天然类物质在调控CD4+T 细胞极化以改善炎症性疾病方面具有广阔的前景，下一步研究可以此为切入点探讨炎症性疾病防治的新策略。