TACE联合卡瑞利珠单抗及阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌的临床研究

石银生，方剑，姜继华，姜仁鸦

衢州市人民医院/温州医科大学附属衢州医院 肝胆外科，浙江 衢州 324000

肝细胞癌（hepatellular carcinoma，HCC）是肝癌的主要类型，患者就诊时70%诊断为晚期，且有较大的肿瘤负担、血管侵犯和（或）肝外转移[1-2]，失去了手术治疗的机会。晚期HCC预后不佳，自然生存期有限，只有3～4个月。因此，改善肝癌的治疗效果迫在眉睫，亟待寻找、开发新型有效的治疗方案，从新的视角探索肝癌治疗策略意义重大。不可切除HCC的主要治疗方法是全身治疗，新出现的临床数据表明，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）联合抗血管生成药物是治疗晚期HCC的合理策略。在亚洲，经导管肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是肝功能良好的晚期HCC患者的推荐治疗方式之一[3]。TACE可同时治疗HCC多病灶病变，一次治疗后可减轻肿瘤负担。此外，TACE术后序贯给予抗血管生成药物可以减少新生血管形成，两者联合治疗HCC有协同作用已得到公认；TACE术后行辅助ICI治疗可免疫激活T细胞，增强抗肿瘤反应[4-5]。阿帕替尼作为一种选择性靶向VEGF的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制TACE引起的肿瘤新生血管形成；卡瑞丽珠单抗是一种作用于PD-1 通路的ICI，有研究表明卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期不可切除肝癌的客观缓解率（ORR）超过50%[6]，足见两者的双向协同作用。本研究前瞻性分析了TACE联合卡瑞利珠单抗及阿帕替尼二线治疗晚期HCC的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

收集2019年3 月至2022 年3 月衢州市人民医院收治并采取TACE联合卡瑞利珠单抗及阿帕替尼治疗的37例晚期HCC患者临床资料。开始治疗前，患者阅读并且签署知情同意书。本研究获医院伦理委员会批准[批号：伦审Y第（2020-7）号）]。

1.2 病例纳入与排除标准

纳入标准：（1）HCC的病理或临床诊断依据《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》[3]；（2）标准一线治疗（索拉菲尼或伦伐替尼联合或不联合TACE）期间疾病出现进展，选择卡瑞利珠单抗及阿帕替尼治疗作为二线治疗；（3）巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为B/C期HCC；（4）Child-Pugh评分≤9分；（5）Eastern Cooperative Group（ECOG）绩效状态≤2分；（6）按照mRECIST标准，受试者必须有至少1 个通过CT或MRI检查可测量的靶病灶；（7）预计生存期≥12周。

排除标准：（1）合并其他原发性恶性肿瘤；（2）在入组前3个月内接受TACE、肿瘤消融，或对肝脏进行外部束放射治疗，3次TACE疗效欠佳者；（3）在入组前1 个月内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向；（4）存在未经控制的高血压、糖尿病等严重基础性疾病；（5）在入组前3个月内使用过抗肿瘤疫苗或其他具有免疫刺激作用的抗肿瘤药治疗；（6）其他判断为不适合纳入研究的情况。

符合入组的HCC患者共37例，其中男32例，女5例；中位年龄55岁；32例为乙肝携带者；12例合并肝外转移，其中合并肺转移11例，合并腹腔内转移1例；25例肝功能Child-Pugh A级，12例Child-Pugh B级；甲胎蛋白≥400 ng/mL 19例；平均谷丙转氨酶（60.3±52.6）U/L，总胆红素（22.4±11.2）μmol/L，白蛋白（35.8±7.0）g/L，血小板（160.9±85.1）×109/L，凝血酶原时间（12.2±3.5）s。

1.3 治疗方法

TACE的首次治疗在卡瑞利珠单抗开始给药前5～10 d内完成。在所有情况下，根据访视期影像学检查结果由研究者判定是否进行下一次TACE治疗，实行“按需TACE”。在下列情况下可重复TACE治疗：（1）肿瘤坏死不完全；（2）病灶重新生长；（3）出现新病灶。

TACE方法：局麻后，采用改良Seldinger技术从右侧股动脉穿刺插管。插管成功后于腹腔干、肝总动脉或肠系膜上、下动脉等处造影，明确肿瘤位置、大小、数目、血供等情况后，采用2.7 F微导管超选择插管入肿瘤供血动脉，灌注奥沙利铂150 mg后以吡柔比星20 mg和碘化油10～20 mL的混悬乳剂栓塞，术中根据肿瘤大小、血流速度、血管粗细程度控制注射速度，透视下监视碘化油乳剂流向，根据肿瘤区域碘化油乳剂的沉积状态及肿瘤周围是否出现肝门静脉小分支决定是否停止注药。碘化油注射完成后根据患者具体情况辅以适量明胶海绵颗粒或聚乙烯醇（poly vinyl alcohol，PVA）颗粒栓塞剂，加强栓塞效果。

TACE后5～10 d内使用注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡，江苏恒瑞医药），静脉滴注，每次输注30 min（不少于20 min，不超过60 min，包括冲洗阶段）。推荐使用剂量：受试者按200 mg/次的固定剂量静脉输注，针对基线期体质量＜50 kg的受试者，推荐采用3 mg/kg。推荐给药周期：每3周1次（q3w）。

TACE后5～10 d内开始服用阿帕替尼片（艾坦，江苏恒瑞医药），餐后0.5 h口服用药，温开水送服，推荐使用剂量：250 mg，每天1次（qd）。

1.4 观察指标及评价标准

每30 d为一个治疗周期，非疾病进展或非死亡原因终止用药的受试者需接受疗效随访，直至受试者疾病进展、开始使用其他抗肿瘤药物或死亡（以先达到者为准）。每30 d进行1次血液检查，包括全血细胞计数、肝功能、肾功能、甲状腺功能和心肌酶，以监测卡瑞利珠单抗和阿帕替尼相关的不良事件。如果发生任何不良事件，要求患者向临床医师或临床团队反馈。在住院期间，对不良事件档案进行回顾和评估。评估肿瘤标志物，并每1～2个月进行影像学检查以评估治疗效果。当发现残留的存活肿瘤或出现新的病变时，根据肿瘤状态和患者的一般情况，对患者进行TACE治疗或医疗护理。（1）受试者在基线时必须伴有可测量的肿瘤病灶，根据RECIST 1.1标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），首次被评估为CR、PR的患者需在4 周后（方案规定的下一个疗效评估时间）进行确认；（2）总生存期（OS）：指从首次服用药物当天开始至末次随访的时间或者至任何原因死亡的时间；（3）疾病控制率（DCR）：（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%；（4）客观缓解率（ORR）：（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%；（5）疾病无进展生存期（PFS）：患者从开始接受治疗到疾病进展或者死亡的时间；（6）参照NCI-CTC AE 5.0版关于药物不良事件的分级标准（1～5级），对各种不良反应及时评价并记录。

1.5 统计学分析

应用SPSS 25.0软件对数据进行统计学处理。符合正态分布的计量资料以（）表示，非正态分布的计量资料以中位数（范围）表示；计数资料以[例（%）]表示，研究结果百分数均计算95%CI。采用Kaplan-Meier方法进行生存分析。

2 结果

37 例患者TACE治疗后序贯卡瑞丽珠单抗和阿帕替尼治疗，每例患者至少接受1次TACE，中位数为3次（范围2～6次）。TACE的中位间隔时间为4.0个月（范围2.2～4.9个月）。所有患者接受250 mg/d阿帕替尼治疗，中位持续时间为6.2个月（范围1.6～22.5个月）。如果患者在治疗期间阿帕替尼不耐受，则减量为125 mg/d。卡瑞丽珠单抗（200 mg）注射的中位数为8次（范围4～17次）。

治疗前后CT影像学结果见图1。有1例患者CR（2.70%，95%CI0-8.20%），17例患者PR（45.94%，95%CI29.1%-62.8%），10 例患者SD（27.03%，95%CI12.0%-42.0%），9例患者PD（24.32%，95%CI9.8%-38.8%）。ORR和DCR分别为18/37（48.65%，95%CI31.8%-65.5%）和28/37（75.68%，95%CI61.2%-90.2%）。

图1 不同治疗阶段晚期HCC患者的CT影像对照

中位随访12.6（4～24）个月，37例患者中5例失访，9例（24.32%，95%CI9.8%-38.8%）死亡。中位PFS为9.5个月（95%CI6.08-13.89），中位OS为12.2个月（95%CI9.08-15.89）。患者OS和PFS Kaplan-Meier生存曲线见图2及图3。

图2 患者OS的Kaplan-Meier生存曲线

图3 患者PFS的Kaplan-Meier生存曲线

所有患者首次TACE治疗后出现栓塞后综合征，表现为发热；27 例患者术后肝功能异常，经对症支持治疗后好转。靶向治疗和免疫治疗过程中共24例（64.86%）出现不良反应事件，详见表1。在经过对症治疗或药物减量后，与卡瑞丽珠单抗/阿帕替尼相关的症状或体征得到缓解或消除。无治疗相关死亡发生。

表1 37例HCC患者联合治疗不良反应[例（%）]

3 讨论

近年来晚期HCC的治疗已从免疫治疗、免疫联合靶向治疗进化到免疫联合靶向（系统治疗）+局部治疗的“免疫3.0 时代”。局部治疗中，TACE是目前应用最广泛的方法之一，通过肿瘤供血血管直接灌注化疗药物，继而栓塞靶血管，可阻断肿瘤滋养血管，并使化疗药物长时间聚集于肿瘤细胞周围。TACE在抑制肿瘤生长、缩小肿瘤体积甚至达到二期切除或肝移植效果方面已得到临床广泛认同。然而，TACE可诱导HCC组织缺氧和VEGF上调，刺激血管生成，最终促进肿瘤进展[7]。因为TACE的局限性，需要联合系统治疗来提高肝癌的疗效。系统治疗主要是抗血管生成药物联合ICI（靶向治疗和免疫治疗），联合抗血管生成药物可抑制TACE后新生肿瘤血管生成并防止肿瘤进展。本研究中，阿帕替尼作为一种选择性靶向VEGF的小分子TKI，可抑制TACE引起的肿瘤新生血管形成，发挥抗肿瘤活性[8]。另一方面，TACE本身可以通过激活肿瘤相关抗原促进肿瘤特异性T细胞谱的变化[4-5]，表现为提高CD4+/CD8+比值及T辅助细胞的数量，降低肿瘤免疫的主要负调节因子Treg细胞的数量，并在一定程度上改善肝脏的免疫微环境。因此，TACE通过激活肿瘤相关抗原诱导肿瘤特异性T细胞，逆转T细胞衰竭并恢复抗肿瘤免疫反应，TACE和ICI有协同作用[9]。此外，抗血管生成药物对于ICI也有协同作用，抗VEGF治疗可降低PD-1在T细胞上的表达，增强ICI的疗效[10]。临床上，索拉菲尼联合ICI可提高TACE抵抗的晚期肝癌的肿瘤反应性[11]。卡瑞丽珠单抗作为一种作用于PD-1通路的ICI，在理论上联合阿帕替尼、TACE可以协同促进抗肿瘤作用。对于晚期HCC患者，每种单一治疗方案的疗效有限。作为中国自主研发的新型抗肿瘤药物，阿帕替尼和卡瑞丽珠单抗在不可切除HCC的治疗中均显示出疗效[12-13]。在本研究中，经过联合治疗后，37例HCC患者的中位PFS和OS分别为9.5个月和12.2个月，优于报道的晚期HCC患者阿帕替尼与卡瑞丽珠单抗联合用药[14]（报道中PFS为6.6 个月）。在研究阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗治疗HCC患者的2 期RESCUE研究中，一线治疗的ORR为34.3%[11]，本研究显示ORR为48.65%、DCR为75.68%，证实了TACE联合“双艾”二线治疗晚期肝癌临床疗效良好，有希望延长患者生存期。

本研究中，未发现与联合治疗方案相关的意外不良事件导致的患者死亡。TACE术后出现栓塞综合征，主要表现为高热及肝功能异常，没有合并肝脓肿及并发细菌性感染，对症治疗后均缓解。卡瑞丽珠单抗安全性较好，大多数患者可以耐受[15]。靶向治疗和免疫治疗联合治疗过程中共24例（64.86%）出现不良反应事件，主要表现为腹泻、高血压、疲劳、白细胞减少、甲状腺功能减退、手足综合征等，属于可控范畴，对症治疗后好转，不影响患者生活质量。Mei等[13]认为每日服用500 mg或者375 mg阿帕替尼，副作用难以耐受，往往需要降低剂量。本研究中3 级以上不良事件发生率为24.32%（9/37），低于报道中的92.9%[13]，笔者认为3级以上不良事件发生率低与使用的阿帕替尼剂量相对较低有关。

总之，TACE 联合卡瑞丽珠单抗及阿帕替尼治疗晚期HCC患者显示出令人鼓舞的疗效和可接受的安全性。本研究也有一些局限性，这是一项单中心研究，招募的患者样本量较小，随访时间较短，需要在更大样本量的进一步前瞻性研究中得到验证。