新型冠状病毒感染治疗药物

贺飞，肿瘤临床药师，副主任药师，2005年毕业于北京大学医学部。就职于国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院。

2023年3月23日，国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准我国药企申报的1类创新药—来瑞特韦片（商品名：乐睿灵；研发代号：RAY1216）上市。来瑞特韦片是新型冠状病毒（COVID-19）感染治疗药物，用于治疗轻、中度COVID-19感染的成年患者。来瑞特韦片是第四个上市的国产新冠口服药，也是我国首款有自主知识产权的3CL蛋白酶抑制剂。相比同类药品，来瑞特韦片无需临床联用利托那韦片，可减少联合用药带来的副作用，降低有基础疾病老年人患者服用药物的风险。

那么，来瑞特韦片都有哪些特点呢？今天，就让我们简单地了解一下。

一、病毒感染及药物作用机制

在讨论来瑞特韦片的药物作用机制之前，我们先来说说它针对的客体—病毒。病毒是一种微生物，但与细菌等微生物不同，它没有细胞的相关结构，不能独立繁殖和新陈代谢。

由上可知，病毒的结构仅包括蛋白外壳和壳内包裹的遗传物质（RNA或DNA）—进一步来说，病毒自身无法自我合成蛋白质、核酸RNA或DNA，其自我繁衍需要借助细胞。所以，为自身的“生存”考虑，病毒进入人体之后，它们就会寻找宿主细胞进行繁殖。然后，通过与宿主细胞表面的蛋白质结合，病毒把核酸分子注入细胞内，合成病毒所需的蛋白质和其他分子；病毒利用宿主细胞进行复制和繁殖，继续感染其他细胞，最终导致病毒感染—多种人类疾病，如艾滋病（HIV）、肝炎、流感、单纯疱疹和感冒等均为病毒感染导致。

一般来说，抗病毒药物的开发针对的都是病毒自身特征或病毒所利用的宿主细胞内的通路，比如：①以病毒蛋白或进入宿主细胞的机制为靶点，阻止病毒进入人体细胞；②模仿构成病毒基因组的碱基，致使病毒复制遗传物质发生错误；③干扰产生功能性病毒蛋白的酶，阻止新病毒颗粒产生。重要的抗病毒药物见表1。

这里需要对表1中的“3CL蛋白酶”进行介绍。3CL蛋白酶也称3C-样蛋白酶，被认为是抗新冠病毒小分子药物研发的重要靶点之一，所以也是目前科学家对SARS病毒和SARS-CoV-2病毒（即COVID-19）的酶结构研究最多的一种。

简单来说，3CL蛋白酶是新冠病毒切割前体蛋白质的关键酶之一；而来瑞特韦片属于3CL蛋白酶抑制剂，通过抑制3CL蛋白酶活性而阻止病毒自我复制。病毒的RNA在翻译时，会先合成一个分子量很大的前体蛋白，接着该前体蛋白被3CL蛋白酶进一步切割，产生多种成熟的小分子量蛋白参与子代病毒的组装和释放。此时，来瑞特韦片可以抑制3CL蛋白酶的活性，遏止蛋白前体的切割过程，使病毒不能进行自我复制。

与大名鼎鼎的奈玛特韦片一样，来瑞特韦片也是3CL蛋白酶抑制剂—不同的是，来瑞特韦片不需与利托那韦片联用。此处需要补充说明一点：当奈玛特韦片与利托那韦片联用时，就成了前段时间“大火”的“P药”（Paxlovid）—奈玛特韦片/利托那韦片，奈玛特韦片可以抑制新冠病毒的复制，而利托那韦片是肝药酶的抑制剂，可以减缓奈玛特韦片的代谢，升高它的血药浓度。由于奈玛特韦片属于速始速终型（fast-on， fast-off），即口服半衰期（t1/2）较短，故需与奈玛特韦片联用，以延长起效时间。相比较而言，来瑞特韦片属于慢始慢终型（slow-on， slow-off），在食蟹猴上进行的药物试验测得的t1/2是奈玛特韦的10倍。所以，在临床上，来瑞特韦片无需与利托那韦片联用，禁忌证更少，适用人群也更广。

二、療效及安全性

来瑞特韦片上市基于一项针对新冠病毒感染成人患者（伴或不伴高危因素的轻型和普通型）的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。该试验共纳入1359例患者，按照1∶1的比例随机接受来瑞特韦片（400 mg）或安慰剂口服给药，每日3次，共服药5天。主要试验终点指标为11项临床症状/体征均持续恢复正常的时间*。

后期统计资料显示：服用来瑞特韦片组患者均达方案预设的主要疗效终点指标；同时，相较安慰剂组，来瑞特韦片组可以快速、显著降低新冠病毒受试者的病毒载量。

安全性方面，来瑞特韦片组的不良事件发生率与安慰剂组相当。常见（发生率≥1%）的不良反应包括：高甘油三酯血症、高脂血症（甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇中有至少2项检验结果异常）、高尿酸血症、高胆固醇血症、中性粒细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高等。

三、服用及注意事项

来瑞特韦片应在首次出现新冠症状2天内尽快服用。与空腹给药相比，进食高脂餐可延缓来瑞特韦片的吸收，增加其吸收程度，故建议随餐服用。推荐剂量为每次400 mg（2片），每日3次，连续服用5天。如患者出现药物过量，应立即停药，并根据需要采取支持性措施（包括监测生命体征和观察患者的临床状态等）。

* 11项目标症状至持续临床恢复的时间的定义为：从首次服药至首次观察到11项目标症状/体征均恢复正常（症状评分为0分）且持续至少3天。

问题探讨：来瑞特韦片现在上市是否晚了？

来瑞特韦片从申请上市到紧急批准仅用一周时间（刷新记录）且尚未公布具体的三期临床数据，足见国家对新冠药物的重视程度，也反映出我国仍然面临着新冠带来的压力。中国疾病预防控制中心（Chinese CDC）2023年3月11日公布的数据显示：3月9日，新增新冠病毒感染病例7786例，住院8629人，重症6例。推测，如果今年内新冠病毒不出现致死率高的突变株，第二波新冠疫情可能在10月后发生，但规模会较小，且致死率会较低。从全球来看，全球新冠病毒发病和死亡率已下降到2022年以来的最低水平，预计世界卫生组织（WHO）可能在今年5或者6月宣布结束世界新冠大流行作为突发公共卫生事件的紧急状态——但是，结束新冠大流行紧急状况并不意味新冠疫情结束，我们仍要做好与病毒长期共存的准备。

截至目前，我国获NMPA附条件批准上市的新冠口服药共6款，其中4款为国产，2款为进口。国产药方面，除来瑞特韦外，其余3款分别为阿兹夫定片、氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名：民得维）、先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名：先诺欣）。进口药方面，分别为奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（商品名：Paxlovid）和莫诺拉韦胶囊（商品名：利卓瑞/LAGEVRIO）。

所以，来瑞特韦片的上市为治疗新冠提供了新的选择。