替奈普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的早期疗效分析

徐一飞，吕中月，张晓玲，谢国民

静脉溶栓是目前急性缺血性脑卒中（AIS）再灌注治疗的主要措施[1]。阿替普酶（rt-PA）作为国际上唯一获批治疗AIS 的静脉溶栓药物，可帮助恢复患者的脑血流灌注，并改善预后[2]，然而其存在较高的致死性脑出血风险[3]，使得人们对提高溶栓药物的疗效和安全性的要求日益突出。替奈普酶（TNK-tPA）作为新一代溶栓药物，相比rt-PA具有更高的纤维蛋白特异性和更长的半衰期，能数秒内推注给药，操作简便[4-5]，有望成为更优的一线溶栓药物。本研究旨在比较两种溶栓药物短期内对神经功能及生活质量的改善作用，以及对凝血功能的影响，并探讨其与溶栓后颅内出血的潜在关系，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析宁波市医疗中心李惠利医院2023 年1-6 月收治的70 例AIS 患者资料。纳入标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断标准[6]；（2）发病时间窗在4.5 h 内或发病时间不明（包括醒后卒中）患者磁共振影像DWIflair 不匹配或CTP 影像存在不匹配区域；（3）采用TNK-tPA或rt-PA静脉溶栓治疗；（4）临床资料完整；（5）患者或家属签署知情同意书。排除标准：（1）合并严重的其他器官损害，如严重肝、肾功能不全等；（2）合并严重的认知障碍或精神疾病；（3）溶栓后24h内应用影响凝血功能的药物（例如替罗非班等）；（4）凝血功能障碍。根据溶栓药物将患者分为TNK 组和rt-PA 组。本研究通过宁波市医疗中心李惠利医院医学临床技术伦理审查委员会批准（QT2023PJ008）。

1.2 治疗方法 TNK-tPA 组采用注射用重组人TNK 组织型纤溶酶原激活剂（铭复乐，广州铭康生物工程有限公司生产，注册证号S20150001，规格16 mg/支），剂量0.25 mg/kg（最大剂量不超过25 mg），5 ～10 s静脉推注；rt-PA组采用注射用阿替普酶（爱通立，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH＆Co．KG生产，注册证号S20160055，规格50 mg/支），剂量0.9 mg/kg（最大剂量不超过90 mg），其中10%为静脉推注，剩余90%于1 h 内持续微泵滴入。两组患者溶栓后24 h 复查头颅CT 示无出血后给予抗血小板或抗凝药物，另外均予营养神经、扩血管、改善循环等常规治疗。

1.3 观察指标（1）溶栓前及溶栓后7（±1）d 采用美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）、改良Rankin 量表（mRS）和日常生活能力量表（ADL），评估患者溶栓治疗的神经功能恢复和生活质量改善；（2）溶栓前及溶栓后24（±3）h 的凝血功能，包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、纤维蛋白降解产物（FDP）和D-二聚体（D-D）；（3）溶栓后24（±3）h 和第7（±1）d完善头颅CT，观察溶栓后颅内出血转化的发生情况，以及与凝血功能的相关性。症状性颅内出血（sICH）根据ECASS II 标准定义为头颅CT 提示出血并伴有临床恶化或NIHSS 评分增加≥4 分。

1.4 统计方法 采用SPSS 26.0统计软件进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；不符合正态分布的计量资料用中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，两独立样本采用Mann-Whitney U 检验，配对样本采用Wilcoxon 符号秩检验。计数资料以频数/率表示，组间比较采用检验。相关性分析采用Spearman 相关分析。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 70 例患者中TNK-tPA 组33 例，rt-PA 组37 例。两组患者在年龄、性别、发病到静脉用药时间（ONT）、缺血性脑卒中病因分型以及合并高血压和心房颤动比例等差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 神经功能及生活质量评估 溶栓后7 d，两组NIHSS 评分和mRS 评分显著降低，ADL 评分明显提高（均P ＜0.05），两组间溶栓前及溶栓后的各项评分差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表2。

表2 两组患者静脉溶栓治疗前后NIHSS、mRS 及ADL 评分比较 分

2.3 凝血功能变化 溶栓后24 h，TNK-tPA 组PT、FDP 和D-D 显著升高，rt-PA 组PT、FDP、D-D、TT 显著升高，FIB 显著下降（P ＜0.05）；相比于TNK-tPA组，rt-PA 组的TT 显著升高，FIB 显著下降（均P ＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后凝血功能比较

2.4 颅内出血转化及与凝血功能的相关性分析 溶栓后24 h TNK-tPA 组颅内出血转化6 例，rt-PA 组3例；溶栓后7 d 内TNK-tPA 组7 例，rt-PA 组6 例，其中症状性颅内出血（sICH）各4 例；溶栓后7 d 内两组死亡各1 例；两组溶栓后24 h 和7 d 的出血转化、症状性出血及死亡率差异均无统计学意义（均P ＞0.05）。溶栓后24 h FDP 与TNK-tPA 组溶栓后24 h及7 d 的出血转化均呈正相关（r=0.458、0.510，均P＜0.05），与rt-PA 组溶栓后7 d 的出血转化呈正相关（r=0.377，P ＜0.05）。

3 讨论

AIS 作为一种高致残性的常见疾病，迅速完全的血管再通是改善神经功能及减少致残的关键。在TWIST 研究中对578 例醒后卒中患者在醒后4.5 h内采用TNK-tPA 和rt-PA 静脉溶栓治疗发现两者90d的功能结局及安全性无显著差异[7]。本研究扩展了4.5 h 的溶栓时间窗，超时间窗但符合影像窗的患者也纳入其中，结果提示两种溶栓药物有效性一致。研究结果提示使用溶栓可以使AIS 患者的神经功能在溶栓后7d左右的残疾程度显著降低，生活能力较溶栓前明显改善。

加拿大AcT 研究中1 563 例发病在4.5 h 内的AIS 患者使用TNK-tPA 与rt-PA 静脉溶栓治疗24 h内出现sICH概率为3.4%和3.2%[8]，在英国ATTEST研究的小样本人群中，两组sICH比例亦无显著差异（6%和8%），但TNK-tPA 总的颅内出血概率低于rt-PA 组（15%和29%）[9]。本研究结果显示两种溶栓药物在颅内出血风险及死亡率差异均无统计学意义，两组溶栓后7 d 内出血比例（总的出血转化比例21.2%和16.2%，sICH 比例为12.1%和10.8%）均较高。高龄、入院时严重神经功能障碍、心房颤动、高血压、TOAST分型为小动脉闭塞以及大面积脑梗死等是溶栓后出血转化的危险因素[10-11]。本研究均为老年患者（平均年龄超过60 岁），且合并高血压和心房颤动的比例高，导致较高的出血转化。

本研究结果显示溶栓后24 h 两组PT、FDP 和D-D的升高，从凝血机制上来看，两种溶栓药物均激活纤溶系统，纤溶酶原转化为纤溶酶，活化的纤溶酶将血栓上的纤维蛋白分解为FDP 并形成D-D，而rt-PA 还同时引起TT 升高，FIB 降低。溶栓药物所致的FIB水平下降是AIS 患者早期出血转化的独立危险因素[12]。TNK-tPA 经过rt-PA 基因位点的改造，与纤维蛋白的结合具有更高的特异性，减少对FIB 的消耗，这提示TNK-tPA 所致的出血风险可能更低。同时，它对纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）具有更强的抵抗性，使得纤溶酶降解纤维蛋白的作用更高效[13]。有研究发现溶栓后24 h PT 延长及48 h D-D 升高可能导致患者的不良转归[14]。本研究两组栓后24 h 的PT 及D-D 的升高无显著差异；24 h FDP 与溶栓后出血相关，其中与TNK-tPA 组的相关性更明显。这提示FDP 可能作为预测出血转归的一个潜在指标。

综上所述，TNK-tPA 和rt-PA 对AIS 患者的早期神经功能改善和颅内出血转化的影响相似，但TNK-tPA 对凝血功能的影响相对较小。FDP 可能是颅内出血转化的潜在预测指标。

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