胸腺瘤患者血清PAR、CysC、Cyfra 21-1 与临床特征、预后的关系

杨若男 陈娟 蔡珣 朱锁梅

胸腺瘤为常见的纵膈肿瘤，在中国发病率约为0.17/10 万，手术为胸腺瘤的主要治疗手段［1］。虽然胸腺瘤在病理组织学分类上归为良性，但在临床表现及预后方面呈现恶性行为，故一般认为WHO 分型A～AB 型为良性，而B1～B3 型具有恶性倾向［2］。分子生物学研究表明［3］，某些基因活性改变或其产物表达水平的改变可调控肿瘤侵袭、转移等生物学行为。细胞角蛋白19 片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，Cyfra 21-1）为可溶性片段，在细胞癌变时可被大量释放进入血液，是肺癌、食管癌等恶性肿瘤的常用血清标志物［4］。胱抑素C（cystatin C，CysC）是组织蛋白酶B 的抑制剂，可通过参与细胞外基质降解过程调控肿瘤细胞的侵袭、转移［5］。另有研究指出［6］，恶性肿瘤患者常存在低蛋白血症及血小板升高表现，血小板/白蛋白比值（platelet/albumin ratio，PAR）是上尿路尿路上皮癌、胰腺导管腺癌等恶性肿瘤预后的独立影响因素。本研究将分析PAR、CysC、Cyfra 21-1 与胸腺瘤临床特征及预后的关系，以期为指导胸腺瘤临床治疗提供新方向，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2021 年6 月至2022 年12 月如皋市人民医院收治的104 例胸腺瘤患者临床资料。纳入标准：①胸腺瘤诊断参考《中国胸腺上皮肿瘤临床诊疗指南（2021 版）》［7］，由病理科医师评估病理切片为原发性胸腺瘤；②行手术切除治疗；③年龄为18～80 岁；④实验室检查等资料完整。排除标准：①术前行放化疗等抗肿瘤治疗；②术前2 周内合并急慢性感染；③有贫血病史；④合并其他恶性肿瘤；⑤合并血液系统疾病、免疫系统疾病；⑥围术期死亡。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者或家属已签署知情同意书。

1.2 方法

术前采集清晨空腹外周肘静脉血3～4 mL，使用3 500 r/min 离心机离心10 min（离心半径10 cm）得到血清标本，使用全自动血细胞分析仪（日本希森美康公司，型号：XT-2001i）检测血小板计数，采用溴甲酚绿试剂盒（德国Sigma-Aldrich 公司）检测血清白蛋白，二者比值即为PAR；采用免疫比浊试剂盒（美国eBioscience 公司）检测CysC，使用电化学发光试剂盒（德国Roche 公司）检测Cyfra 21-1。收集胸腺瘤患者性别、年龄、治疗情况等临床特征，其中组织学分型使用WHO 分型［7］，临床分期使用Masaoka 分期［8］。104 例胸腺瘤患者中WHO 分型A～AB 型有46 例，其中男/女为17/29，纳入良性组；B1～B3 型有58 例，其中男/女为27/31，纳入恶性组。

1.3 随访观察

所有胸腺瘤患者均参考《中国胸腺上皮肿瘤临床诊疗指南（2021 版）》［7］行手术治疗，术后每3个月门诊复查1 次，嘱患者在出现胸闷、气短乏力等症状时及时入院就诊。以死亡或术后12 个月作为评估终点，本研究由于病例收集时间有限，部分在2022 年就诊的病例未获得术后12 个月的随访，104 例胸腺瘤患者有48 例获得终点评估，其中恶性组28 例，良性组20 例。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计软件处理数据，符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估血清PAR、CysC、Cyfra 21-1 诊断胸腺瘤恶性的截断值。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清PAR、CysC、Cyfra 21-1 水平比较

恶性组血清PAR、CysC、Cyfra 21-1 水平均高于良性组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血清PAR、CysC、Cyfra 21-1 水平比较（）Table 1 Comparison of serum PAR，CysC and Cyfra 21-1 levels between the two groups（）

表1 两组血清PAR、CysC、Cyfra 21-1 水平比较（）Table 1 Comparison of serum PAR，CysC and Cyfra 21-1 levels between the two groups（）

2.2 血清PAR、CysC、Cyfra 21-1 诊断胸腺瘤恶性的截断值

血清PAR、CysC、Cyfra 21-1 诊断胸腺瘤恶性的截断值分别为5.94×109、1.66 mg/L、2.40 ng/mL，敏感度分别为0.535、0.845、0.862，3 项联合诊断的敏感度高达0.914（P＜0.05）。见表2、图1。

图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curve

表2 血清PAR、CysC、Cyfra 21-1 水平诊断胸腺瘤恶性的ROC 曲线分析Table 2 ROC curve analysis of serum PAR，CysC and Cyfra 21-1 levels in the diagnosis of malignant thymoma

2.3 不同临床特征胸腺瘤患者血清PAR、CysC、Cyfra 21-1 阳性率比较

以PAR≥5.94×109、CysC≥1.66 mg/L、Cyfra 21-1≥2.40 ng/mL 为阳性标准，Masaoka 分期Ⅲ～Ⅳ期者血清PAR、CysC、Cyfra 21-1 阳性率明显高于Ⅰ～Ⅱ期者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 不同临床特征患者血清PAR、CysC、Cyfra 21-1 阳性率比较［n（%）］Table 3 Comparison of serum PAR，CysC and Cyfra 21-1 positive rates in patients with different clinical characteristics［n（%）］

2.4 不同预后情况胸腺瘤患者血清PAR、CysC、Cyfra 21-1 差异

48 例有效随访患者中有3 例死亡，均为恶性组患者，其中WHO 分型B2 有1 例，B3 分型2 例；3例死亡患者有2 例PAR 阳性（66.67%）、3 例CysC阳性（100.00%）、3 例Cyfra 21-1 阳性（100.00%），生存者PAR、CysC、Cyfra 21-1 阳性率分别为31.11%（14/45）、48.89%（22/45）、44.44%（20/45），胸腺瘤术后1 年生存者与死亡者PAR、CysC、Cyfra 21-1阳性率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

WHO 分型将胸腺瘤分为A～B3 型，C 型则为胸腺癌，但胸腺瘤B3 型的5 年生存率接近50%，预后较差［9］。本研究分析与胸腺瘤恶性生物学行为密切相关的标志物，以期指导临床治疗及预测预后。细胞角蛋白19 为分子量最小的细胞角蛋白，是细胞骨架的主要成分，在细胞癌变时，蛋白酶激活促使细胞降解，释放大量可溶性片段Cyfra 21-1进入血液［10］。研究发现［11］，Cyfra 21-1 在肿瘤进展或远处转移时显著升高，可作为随访监测指标，及时评估复发转移风险。本研究中，血清Cyfra 21-1 诊断胸腺瘤B1～B3 型具有统计学意义，Masaoka 分期Ⅲ～Ⅳ期者血清Cyfra 21-1 阳性率明显高于Ⅰ～Ⅱ期者，提示Cyfra 21-1 表达水平与胸腺瘤的恶性生物学行为密切相关，且超过2.40 ng/mL 时应警惕患者预后不良，与上述研究结果相似。考虑该结果与胸腺瘤侵犯范围越广，恶性程度越高，细胞降解越多，导致血清Cyfra 21-1 含量越多有关［12］。

CysC 具有抑制内源性半胱氨酸酶蛋白活性的生理作用，该生理作用仅在细胞外可行，而对细胞内组织蛋白酶无抑制作用。CysC 能参与细胞外基质的降解过程，在肿瘤向外浸润、转移时显著升高［13］。有报道称［14］，小细胞肺癌患者血清CysC 高表达者病情进展快、生存时间短。本研究结果显示，血清CysC 诊断胸腺瘤恶性有统计学意义，Masaoka 分期Ⅲ～Ⅳ期者血清CysC 阳性率明显高于Ⅰ～Ⅱ期者，表明血清CysC 的表达与胸腺瘤的侵袭能力也具有密切关联性，与上述小细胞肺癌的报道相似。目前尚未有报道指出CysC 与胸腺瘤的恶性行为有关，本结果可能与CysC 可调控细胞外基质降解作用，促进胸腺瘤细胞穿透基底膜，向外侵袭、转移有关。

另有研究指出［15］，肿瘤细胞可促进炎症因子及生长因子释放，诱导血小板增多，有益于肿瘤免疫逃逸及肿瘤新生血管形成；同时，肿瘤又引起白蛋白下降，机体营养状态下降，防御能力减退，有利于肿瘤的生长、增殖，故PAR 比值可反映肿瘤的恶性程度。本研究中，血清PAR 诊断胸腺瘤恶性具有统计学意义，其在Masaoka 高分期中阳性率更高，提示PAR 可用于评估胸腺瘤的恶性倾向，对指导临床治疗有利。进一步研究发现，血清PAR、CysC、Cyfra 21-1 联合诊断的敏感度为0.914，明显高于3 项指标单一诊断的敏感度0.535、0.845、0.862，提示综合3 种指标能更多地筛选出恶性胸腺瘤，更有利于临床治疗。这也可能与肿瘤的恶性行为有多种分子生物学机制共同参与，单一血清指标诊断准确性存在一定限制有关。

本研究还对胸腺瘤的近期预后情况展开分析，发现胸腺瘤术后1 年死亡者的PAR（66.67%vs 31.11%）、CysC（100.00%vs 48.89%）、Cyfra 21-1 阳性率（100.00% vs 44.44%）略高于生存者，但差异均无统计学意义。这也说明，术前PAR、CysC、Cyfra 21-1 表达含量不仅能评估胸腺瘤的恶性生物学行为，还可能对预测预后有利。

综上所述，血清PAR、CysC、Cyfra 21-1 可能在评估胸腺瘤恶性生物学行为及预后生存方面具有重要作用，或可用于指导临床治疗及随访监测。