血清suPAR、Hb 及LDH 表达在多发性骨髓瘤患者预后中的评估作用

徐士云 鲍文强 金其川 凌春

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B 淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。MM 多发于中老年，其临床表现多样，典型症状为骨骼损伤、贫血、肾功能损害、高钙血症等［1］。近年统计发现，国内MM 发病率为1/10万，低于欧美国家的4/10 万［2］。MM 具有一定异质性，且患者临床进程差异大，故对MM 患者行预后评估具有重要意义。既往临床常应用D-S 分期、ISS国际分期系统作为多种疾病预后分期系统，但分期系统具有操作繁琐、检测周期长等局限性，且特异度低下［3］。因此，寻找简单、快速、效能高的检测指标对于MM 患者预后评估起到重要作用。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（Soluble urokinasetype plasminogen activator receptor，suPAR）存在于人体内流动液体中，作为柔性分子，suPAR 可与多种配体发生反应，使其参与众多免疫学活性，如细胞迁移、分化，趋化因子受体调节和纤溶酶原激活。血红蛋白（Hemoglobin，Hb）是红细胞内运输氧的特殊蛋白质。Hb 是D-S 分期中的一项指标，可参与评估MM 初诊患者的分期，但关于Hb 在MM 患者临床用药及预后评估等方面的作用研究颇少［4］。乳酸脱氢酶（Lactate dehydrogenase，LDH）是催化乳酸转化为丙酮酸的关键酶，在恶性肿瘤中LDH 表达升高，临床认为LDH 是评价非霍奇金淋巴瘤预后的经典指标之一。2015 年国际骨髓瘤工作组认为血清LDH 值上升是MM 患者的危险因素［5］。本文旨在分析血清suPAR、Hb 及LDH 表达在MM 患者预后评估中的作用，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年4 月至2022 年7 月安徽医科大学附属滁州医院收治的MM 患者53 例为研究对象（MM 组），其中男28 例，女25 例，根据ISS 国际分期系统［6］进行分期：Ⅰ期11 例，Ⅱ期10 例，Ⅲ期32 例；1床分 型：IgG 型25 例，IgA 型11 例，IgD 型7 例，κ 型8 例，λ 型2 例；另选取本院同期治疗非血液肿瘤患者49 例［缺铁性贫血（Iron deficiency anemia，IDA）29 例，巨幼细胞贫血（Megaloblastic anemia，MA）20 例］作为对照组，其中男33 例，女例16 例，平均年龄（45.21±5.74）岁。两组患者一般临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者或家属已签署知情同意书。

纳入标准：①MM、巨幼细胞贫血分别符合血液病分子生物学诊断技术中国专家共识（2013 年版）［7］的诊断标准，MM 诊断标准即骨髓中浆细胞＞15%并有原浆或幼浆细胞，或组织活检证实为浆细胞瘤；血清单M 蛋白IgG＞35 g/L，IgA＞20 g/L，IgM＞15 g/L，IgD＞2 g/L，IgE＞2 g/L，尿中单克隆免疫球蛋白轻链＞1 g/24 h；广泛骨质疏松和溶骨病变；②临床资料无缺乏；排除标准：①免疫系统功能缺陷；②合并恶性肿瘤者；③有心、肝、肾功能不全者。

1.2 方法

1.2.1 suPAR、Hb 及LDH 水平检测

所有患者于入院当日抽取静脉血5 mL，3 mL注入洁净干燥真空采血管内，使用离心机离心（3 500 r/min，15 min，离心半径10 cm）采取上清液。采用ELISA 法检测suPAR 水平；采用全自动生化仪器检测LDH，采用速率法。2 mL 注入洁净含EDTA-2K 抗凝管内，充分混匀，应用迈瑞全自动血细胞分析仪及配套试剂盒测定Hb，严格按照仪器说明书进行操作。

1.2.2 预后随访

依据病历及电话随访6个月，统计并观察患者预后情况，分为预后良好（病情好转、未复发、未出现并发症）和预后不良（病情恶化、复发、出现并发症）［7］。

1.3 观察指标

对比两组血清suPAR、Hb 及LDH 表达；对比MM 组不同分期血清suPAR、Hb 及LDH 表达；分析影响MM 患者预后的单因素，主要包括年龄、性别、分期、临床分型、肌酐、纤维蛋白原、suPAR、Hb及LDH 水平；采用logistic 回归分析影响MM 患者预后的多因素。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计软件进行统计分析，计量资料采用（）表示，两组间比较采用t检验，多组间采用F检验；计数资料通过n（%）表示，并采用χ2检验；采用logistic 回归分析影响MM 患者预后的多因素，均以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清suPAR、Hb 及LDH 表达比较

MM 组suPAR、LDH 表达高于对照组，Hb 低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血清suPAR、Hb 及LDH 表达比较（）Table 1 Comparison of serum suPAR，Hb and LDH expression between the two groups（）

2.2 不同分期血清suPAR、Hb 及LDH 表达比较

suPAR、LDH 表达：Ⅰ期＜Ⅱ期＜Ⅲ期；Hb 表达：Ⅰ期＞Ⅱ期＞Ⅲ期，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同分期血清suPAR、Hb 及LDH 表达比较（）Table 2 Comparison of suPAR，Hb and LDH expression in serum of different stages（）

表2 不同分期血清suPAR、Hb 及LDH 表达比较（）Table 2 Comparison of suPAR，Hb and LDH expression in serum of different stages（）

注：与Ⅰ期比较，aP＜0.05，与Ⅱ期比较，bP＜0.05。

2.3 影响MM 患者预后的单因素分析

经随访发现，预后良好组38 例，预后不良组15 例。两组年龄、性别、临床分型、肌酐、纤维蛋白原比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组分期、suPAR、Hb 及LDH 表达比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 影响MM 患者预后的单因素分析［（），n（%）］Table 3 Single factor analysis of prognosis of MM patients［（），n（%）］

表3 影响MM 患者预后的单因素分析［（），n（%）］Table 3 Single factor analysis of prognosis of MM patients［（），n（%）］

2.4 影响MM 患者预后的多因素分析

logistic 回归分析显示：分期、suPAR、Hb 及LDH 表达为影响MM 患者预后不良的危险因素（P＜0.05）。见表4。

表4 影响MM 患者预后的多因素logistic 回归分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis affecting the prognosis of MM patients

3 讨论

suPAR 是尿激酶型纤溶酶原激活物受体（Urokinase -type plasminogen activator receptor，uPAR）的可溶形式，存在于健康人群及多种疾病患者血清、血浆、尿液等体液中，可反映机体免疫系统活化水平［8］。国外学者发现，乳腺癌患者血清suPAR 高于健康人群，其水平升高与预后不良相关；同一研究亦提出血清suPAR 预测预后不易受外界因素影响，如肿瘤大小、有无淋巴结转移等［9］。本次研究显示，MM 组suPAR 表达高于对照组，MM 患者不同分期suPAR 表达：Ⅰ期＜Ⅱ期＜Ⅲ期。说明MM 患者血清suPAR 表达呈上升，通过检测suPAR 可提供关于疾病进展与疾病发生的预测信息。推测原因在于MM 瘤细胞可表达uPAR，且具有蛋白溶解活性，其表达程度与瘤细胞成熟程度一致，而随着疾病进展，瘤细胞成熟程度越高。

Hb 是细胞内运输氧的特殊蛋白质，主要由珠蛋白、血红蛋白组成，Hb 是临床诊断贫血的重要标志物［10］。近年有临床研究认为肿瘤患者Hb＜85 g/L时，肿瘤中Hb 下降与肿瘤负荷指标具有一定关系，且可对生存期造成影响［11］。MM 常见临床症状为贫血，往往呈正色素性，且贫血程度不一，随着病情发展，贫血越来越严重。有研究表明，贫血轻重可反映MM 病情发展情况及预后，是影响MM 患者预后的危险因素之一［12］。LDH 是细胞内酶，主要存在于心肌、骨骼肌、肾脏、肝等组织中，在红细胞中含量极为丰富，其水平上升与肿瘤负荷量增多有关系［11］。有报道指出，在肿瘤细胞侵袭作用下，LDH 会从细胞中大量释放至血液循环系统中，从而水平出现上升，故临床认为血清LDH 水平是反映细胞增殖、生理代谢的重要指标之一［13］。有学者提出，Hb 表达上升，LDH 水平则低，且患者生存期长，二者水平呈负向变化［14］。贾淑青等［15］报道，MM 患者LDH 水平上升，可导致MM 肿瘤细胞活性增强，病情进展增速，从而导致预后情况差。本次研究显示，MM 组LDH 表达高于对照组，Hb 低于对照组，MM 患者不同分期LDH 表达：Ⅰ期＜Ⅱ期＜Ⅲ期；Hb 表达：Ⅰ期＞Ⅱ期＞Ⅲ期。说明MM 患者血清Hb、LDH 呈异常表达，两指标在MM 诊断中具有一定临床价值，且对观察患者病情变化具有重要的临床意义。张琼等［16］经logistic 回归分析显示，miRNA-21、分期、Hb、白蛋白、β2-MG 是影响多发性骨髓瘤患者预后死亡的主要因素。本次logistic 回归分析显示：分期、suPAR、Hb 及LDH 表达为影响MM 患者预后不良的危险因素，与上述研究结果相似。

综上所述，血清suPAR、Hb 及LDH 在MM 患者中呈异常表达，三者在监测患者病情进展及评估预后情况具有重要临床价值。