控制营养状态评分对老年脓毒症进展为慢重症的预测价值

王晓苗，柴豆豆，邢 柏

（1.海南医学院急诊创伤学院，海南 海口 571199；2.海南医学院第二附属医院急诊科，海南 海口 570311）

脓毒症是由于宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍［1］。近年来，随着拯救脓毒症运动证据基础指南的有效实施，脓毒症患者的早期死亡率呈下降趋势，但仍有约33%的脓毒症幸存者存在持续性的不同程度的器官功能障碍，需要长期器官支持性治疗，易进展为慢重症（chronic critical illness，CCI），尤其是老年脓毒症患者［2，3］。慢重症不仅病死率高且医疗费用巨大，而且出院后患者生活质量严重下降，给社会、家庭和个人造成巨大的负担［4，5］。因此，早期识别老年脓毒症进展为慢重症的危险因素有助于临床医生做出临床决策，以防止脓毒症患者进展为慢重症改善脓毒症患者预后。虽然脓毒症进展为慢重症的病理机制尚未明确，但目前研究认为持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综合征可能是导致慢重症的主要原因之一［6，7］。因此，近年来营养免疫性标志物成为脓毒症进展为慢重症相关研究热点［8，9］，已有研究采用控制营养状态（controlling nutritional status，CONUT）评分评估老年脓毒症短期预后，但仍缺乏关于CONUT 评分在脓毒症进展为慢重症中应用的相关研究［10］。因此，本研究将探讨老年脓毒症进展为慢重症的危险因素，并基于CONUT 评分构建个体化预测老年脓毒症进展为慢重症风险预测模型，以期为临床医师早期快速、准确识别慢重症高危患者并采取防治措施提供有效参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性选取2020 年1 月～2022 年12 月海南医学院第二附属医院各ICU 收治的老年脓毒症患者739 例，包括男性536 例，女性203 例，年龄65～89岁，平均年龄（73.0±5.2）岁。纳入标准：（1）年龄≥65 岁；（2）诊断符合《脓毒症和脓毒性休克定义的第三次国际共识（Sepsis-3.0）》制定的脓毒症及脓毒症休克诊断标准［11］；（3）临床资料齐全。排除标准：（1）脓毒症合并严重并存疾病，寿命＜3 个月（如恶性肿瘤患者短期预后极差者且脓毒症发病前30 d内接受过化疗或放疗者）；（2）合并免疫缺陷综合征，自身免疫性疾病或器官移植状态需长期使用皮质类固醇及免疫抑制剂者；（3）重型颅脑损伤和脊髓损伤者，急性冠脉综合征或心脏骤停复苏后者；（4）无法控制感染源的脓毒症患者（如无法切除的缺血性肠坏死所致难治性休克患者预计在24 h 内死亡）。所有患者根据是否发展为慢重症分为慢重症组和非慢重症组，慢重症的诊断标准为ICU 住院时间≥14 d 和持续的器官功能障碍即器官序贯衰竭评分（sequential organ failure assessmen，SOFA）≥2分［12］。本研究经海南医学院第二附属医院伦理委员会审批同意（批准号：LW2023153）。

1.2 研究方法

从电子病历系统中回顾性收集患者入院时临床资料：（1）基本特征资料，包括年龄、性别、体质指数（body mass index ，BMI），入院时SOFA 评分、查尔森合并症指数（charlson comorbidity index，CCI）评分、感染部位、是否脓毒症休克、是否连续肾脏替代 治 疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）、是 否 机 械 通 气（mechanical ventilation，MV）；（2）实验室指标：血清乳酸（lactate，Lac）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、血清白蛋白、中性粒细胞计数、淋巴细胞总数、总胆固醇等指标等；（3）根据实验室指标计算预后营养指数（Prognostic Nutrition Index，PNI）=血清白蛋白（g/L）+5×外周淋巴细胞总数（109/L）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、CONUT 评分参照：血清白蛋白浓度（g/L）≥3.5 =0 分、30～34.9 =2 分、25～29.9=4 分、＜25 =6 分，总胆固醇含量（mg/dL）≥180=0 分、140～179=1 分、100～139=2 分、＜100=3 分，总淋巴细胞计数（109/L）≥1.6=0 分、1.2～1.5=1 分、0.8～1.1=2 分、＜0.8=3 分。

1.3 统计学处理

应用Med Calc 软件、SPSS23.0 软件和R Studio 4.22 版本进行统计分析。正态分布的定量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料以频数或例（%）表示，两组间比较采用χ2检验；通过绘制CONUT 评分、PNI 和NLR 对老年脓毒症患者进展为慢重症的预测效能，通过计算或参考既往研究各指标最佳界值将数值型变量均转化为二分类变量。采用单因素分析和多因素Logistic 回归筛选出老年脓毒症进展为慢重症的危险因素；应用R Studio 4.22 软件中的“rms”程序包构建列线图预测模型，模型的内部验证采用了bootstrap 反复抽样方法。通过绘制ROC 曲线、校准曲线和决策曲线分析法（ddecision curve analysi，DCA）评估预测模型的预测价值、一致性和临床实用性。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CONUT 评 分、PNI 和NLR 对老年脓毒症患者进展为慢重症的预测效能

以慢重症为状态变量，分别以CONUT 评分、PNI 和NLR 为检验变量绘制ROC 曲线。结果显示CONUT 评分对老年脓毒症进展为慢重症的预测效能优于PNI 和NLR 的AUC：CONUT 评分预测患者进展的AUC 为 0.739［95%CI（0.705～0.770），P＜0.001］，当CONUT 评分预测界值为4 分时，得最大约登指数为0.344，Z为11.312，灵敏度和特异度分别为63.8%，70.6%。PNI 预测患者进展的AUC为0.609［95%CI（0.573～0.644），P＜0.001］，约登指数为0.163，Z为4.586，灵敏度和特异度分别为47.3%，68.8%；NLR 预测患者进展的AUC 为0.582［95%CI（0.545～0.618），P＜0.001］，约 登 指 数 为0.139，Z为3.404 灵敏度和特异度分别为70.7%，43.2%；CONUT 评分比PNI：Z=5.960，P＜0.001；CONUT 评 分 比NLR：Z=6.119，P＜0.001。通 过计算或参考既往研究各指标在脓毒症、慢重症相关研究中的最佳界值将本研究的数值型变量均转化为二分类变量。

2.2 慢重症组和非慢重症组临床资料比较

共纳入739 例老年脓毒症患者，其中进展为慢重症有188 例（25.44%）。慢重症与非慢重症两组间的年龄、CCI 评分、SOFA 评分、脓毒症休克、MV、CRRT、血清Lac 和CONUT 评分差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 慢重症和非慢重症患者临床资料比较Tab1 Comparison of clinical data between chronic critical illness group and the non-chronic critical illness group

2.3 老年脓毒症进展为慢重症的危险因素分析

以老年脓毒症患者是否进展为慢重症为因变量，以单因素分析具有统计学意义（P＜0.05）的指标（年龄＜75 岁=0，≥75 岁=1； CCI 指数＜3 分=0，≥3 分=1； SOFA 评分2～5 分=0，6～9 分=1，≥10分=2；脓 毒 症 休 克：否=0，是=1；血 清Lac＜4 mmol/L =0，≥4 mmol/L =1；CONUT 评分＜4 分=0，≥4 分=1；CRRT 治疗：否=0，是=1；MV：否=0，是=1）为自变量，进行多因素 logistic 回归分析，结果显示：年龄≥75 岁、CCI 评分≥3 分、SOFA评分越高（SOFA 评分＞5 分）、合并脓毒症休克、血清Lac≥4 mmol/L 和CONUT 评分≥4 分 是老年脓毒症进展为慢重症的独立危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 老年脓毒症患者进展为慢重症的多因素 Logistic 回归分析Tab 2 Multivariate logistic regression analysis of chronic critical illness in elderly patients with sepsis

2.4 预测老年脓毒症进展为慢重症风险的列线图预测模型的构建

基于老年脓毒症进展为慢重症独立危险因素构建预测老年脓毒症进展为慢重症列线图模型。根据列线图中每个变量对应的线段长度为该变量对预测老年脓毒症患者进展为慢重症预测贡献值的大小，每个变量横轴线段长度上的刻度对应到列线图最上方的“Points”表明该变量具体数值所对应的单个变量数值对于的得分，其中CONUT 评分对预测模型预测贡献值最大。根据某一老年脓毒症患者入院时资料，在图中分别读取6 个变量横轴上该患者在相应变量的对应点代表的得分，将6 个变量得分相加之和“Total Points”对应的“Risk”即为某一老年脓毒症患者进展为慢重症的预测概率，见图1。

图1 预测老年脓毒症进展为慢重症的列线图模型Fig 1 Nomogram model for predicting chronic critical illness in elderly patients with sepsis

2.5 列线图预测模型的验证与评价

模型验证结果显示：ROC 曲线显示敏感度为75.5%，特异度为81.3%，曲线下面积（AUC）为0.846［95%CI（0.812～0.879）］，见图2。校准曲线与理想曲线非常接近，表明该预测模型预测结果与实际临床预后结果一致性较好，见图3。决策曲线表明阈值在0.1～0.9 之间时列线图预测老年脓毒症进展为慢重症具有临床实用性优势，见图4。

图2 列线图的ROC 曲线Fig 2 ROC curve of nomogram

图3 列线图的校准曲线Fig 3 Calibration curve of nomogram

图4 列线图的决策曲线Fig 4 Decision curve analysis diagram of nomogram

3 讨论

脓毒症是一种由炎症介质释放引起促炎和抗炎反应失衡的炎症性疾病，能够早期恢复免疫调节的患者可快速康复，若免疫调节功能未能恢复稳态可导致患者持续存在免疫系统紊乱和分解代谢异常，从而进展为慢重症，此类患者需长期的重症监护和持续性器官治疗［13］。本研究结果显示老年脓毒症患者慢重症发生率为25.44%（188/739），一项关于外科ICU 328 例脓毒症患者长期预后的相关研究中老年脓毒症患者（年龄≥65 岁）发生慢重症的概率为42%两者研究结果存在差异［6］。分析其原因可能是本研究纳入符合慢重症诊断标准和排除标准不同所导致。慢重症是脓毒症幸存者的主要临床结局，慢重症不仅延长了脓毒症患者住院时间，而且增加了治疗费用，增加了社会、家庭及个人的负担。因此，早期识别老年脓毒症慢重症并指导临床采取干预，防止脓毒症患者向慢重症进展尤为重要。然而目前仍缺乏一种综合、有效的评估工具。

脓毒症进展为慢重症的发病机制尚未被阐明，基于脓毒症幸存者的持续性低炎症反应和免疫抑制，PICS 可能是脓毒性进展为慢重症的潜在病理生理。CONUT 评分是一种常用的评估癌症恶病质患者营养状况的有效营养筛查工具，其中血清白蛋白浓度作为蛋白质储备指标，总淋巴细胞计数被作为免疫防御受损指标，血清总胆固醇浓度作为热量消耗的参数，均涉及机体各种代谢免疫功能［14，15］。研究发现脓毒症患者在急性炎症反应状态下白蛋白水平会因各种炎症影响而降低，机体免疫系统处于持续刺激状态时营养状况将出现进行性恶化免疫系统也受到持续抑制，可导致胆固醇和淋巴细胞计数降低，因此白蛋白、胆固醇水平和淋巴细胞计数可能也与促炎、抗炎反应有关［16-18］。近年研究表明CONUT 评分是一种可用于评估脓毒症患者的严重程度和营养状况［19］。Godinez-Vidal 等［20］研究表明CONUT 评分更能反映脓毒症患者急性期营养情况，它是一种综合性指标，可以显示患者的免疫和炎症状况，其分值与患者预后具有相关性。因此，CONUT 评分可能是识别高危老年脓毒症进展为慢重症的一项有效指标。本研究采用了CONUT 评分预测老年脓毒症患者进展为慢重症的危险因素，进而对老年脓毒症患者进行个体化评估和干预并以期降低慢重症发病率。

本研究筛选出年龄≥75 岁、CCI 评分≥3 分、SOFA 评分＞5 分、合并脓毒症休克、血清Lac≥4 mmol/L 和CONUT 评分≥4 分是老年脓毒症患者进展为慢重症的独立危险因素，并且整体上成正相关。Mankowski 等［6］报道高龄是老年脓毒症进展为慢重症的危险因素，与本研究相符。研究表明脓毒症患者的先天性免疫会产生促炎反应，适应性免疫则产生免疫抑制反应，老年患者更难以恢复免疫稳态，这可能因为年轻患者相比，老年脓毒症患者基础疾病较多，营养风险更高，炎症、免疫抑制和分解代谢反应时间更长，使得老年患者恢复免疫稳态延迟，器 官 功 能 恢 复 需 要 更 长 时 间［21，22］。CCI 评 分 是根据基础疾病情况计算而得，最近研究表明［23］CCI≥3 分是老年脓毒症休克患者进展为慢重症的独立危险因素，本研究结果与其相似，分析其主要原因可能是存在多种基础疾病的老年脓毒症患者面对感染导致的持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综合征更为明显，更加容易并发器官功能障碍，同时需要长时间才能得以恢复，使其更加容易进展为慢重症。SOFA 评分是通过有限数量和客观指标来评价器官功能损害程度，包括呼吸、血液、肝脏、循环等多个器官功能评价，其分值越高，表明器官功能受损越严重，提示存在多种器官功能受损［24，25］，阻碍老年脓毒症恢复，使其更容易进展为慢重症。既往研究报道［26］需要MV 的脓毒症患者器官功能受损可能更加严重，在慢重症患者中机械通气延长是导致其重症监护病房住院时间增加的常见原因之一，但在本研究中需要MV 并不是老年脓毒征患者进展为慢重症的独立危险因素，这可能与本研究纳入的病例为入院时是否应用MV 而非重症监护期间持续采取MV 治疗而存在差异。最新脓毒症休克诊断标准纳入了血清Lac＞2 mmol/L，脓毒性休克患者因器官组织处于低灌注状态，导致组织缺氧及代谢功能障碍，这从传统意义上解释了脓毒症患者血清乳酸增高可能是由于无氧糖酵解，但由于脓毒症的复杂性，血清乳酸的增高也可能是炎症介质导致的结果［27］。本研究结果显示血清Lac≥4 mmol/L 是老年脓毒症进展为慢重症的独立危险因素，结合既往研究表明，脓毒症患者早期血清乳酸水平升高预示组织缺氧及代谢功能障碍更严重，预示患者难以清除炎症介质导致循环衰竭和器官功能障碍更加严重，更容易进展为慢重症。有研究［28］证实合并脓毒性休克的患者更易进展为慢重症，这与本研究结果一致，这可能与当合并脓毒症休克时免疫系统受到更大打击，一旦发生免疫系统功能障碍可能需要更多时间恢复。本研究结果显示CONUT 评分是老年脓毒症进展为慢重症的独立危险因素，且在本研究中对老年脓毒症进展为慢重症列线预测模型的预测价值最大，这可能与CONUT 评分是一种可以综合反应脓毒症患者营养免疫状态和更易体现脓毒症患者PICS 的营养免疫指标有关。PICS 中的炎症和免疫抑制可能通过多方面调节分解代谢来实现：持续的炎症刺激产生高水平的炎症细胞因子，往往需要分解代谢来满足，可以表现为促进白蛋白的分解或减少其合成，而持续的炎症刺激最终可能导致T 淋巴细胞衰竭而引起淋巴细胞计数下降；脓毒症患者的胆固醇水平低下与其参与免疫调节和抗菌作用有关，并且胆固醇水平还受白蛋白水平的影响；胆固醇低下和淋巴细胞计数下降可能进一步导致炎症、免疫反应失控从而加重器官功能损害［29-31］。因此脓毒症患者白蛋白水平、胆固醇和淋巴细胞计数三者可能存在相互影响导致其水平下降使脓毒症患者易进展为慢重症。

列线图是一种通过基于相关危险因素构建的预测模型，能够可视化预测和量化临床事件发生风险，临床医师通过包含危险因素构建的列线图可能更准确地辨别高危患者并选择治疗策略，能够在治疗中获得更高获益概率。本研究预测模型ROC 曲线的AUC 为0.846［95%CI（0.812～0.879）］，提示预测效能良好，能够较好识别老年脓毒症慢重症高风险患者；决策曲线表明阈值在0.1～0.9 之间时列线图预测老年脓毒症进展为慢重症净获益，表明该模型临床预测效能良好，具有临床实用性优势。

本研究仍存在一定的局限性。首先，这是一项回顾性单中心研究，列线图预测模型的预测效能未进行外部验证。其次，本研究中CONUT 评分及其他指标仅在入院时确定，他汀类药物的使用可能通过影响胆固醇剂量而影响CONUT 评分，但本研究中患者未收集相关数据，该评分是否随时间变化及受药物影响尚不清楚。因此下一步将扩大样本量、纳入多中心患者进行验证，并进行外部验证，探索纳入其它潜在预测分子及动态监测以进一步提高模型的准确度和预测价值，进一步证实这一发现。

综上所述，CONUT 评分可能较其他营养免疫指标更能反应老年脓毒症患者营养状况，它可能是老年脓毒症性慢重症患者风险分层和管理的有效指标。本研究中通过单因素、多因素筛选出基于年龄≥75 岁、CCI 评分≥3 分、SOFA 评分＞5 分、脓毒症休克、血清Lac≥4 mmol/L 和CONUT 评分≥4分这6 项预测指标用于构建老年脓毒症进展为慢重症的列线图预测模型，该模型预测效能和临床实用性较好，并且与实际准确度相近，可早期识别慢重症高危患者，可能有利于临床医生早期个体化采取临床干预措施，防止老年脓毒症向慢重症转化，改善患者预后。

作者贡献度说明：

王晓苗：设计文章构思，收集整理资料，分析/解释数据，撰写论文；柴豆豆：实施研究，采集数据，统计分析；邢柏：对文章整体内容进行质控及审校，指导统计分析，支持性贡献。

所有作者声明不存在利益冲突关系。