甘油三酯葡萄糖指数与非酒精性脂肪性肝病脂肪变程度及肝纤维化的相关性研究

努尔吉马·阿合尼牙孜，刘一佳，梁灿灿，丁永年

（1.新疆医科大学第二附属医院消化内科，新疆 乌鲁木齐 830000；2.新疆医科大学第二附属医院病案室，新疆 乌鲁木齐 830000）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）被认为是是慢性肝病的主要病因，影响美国和全球超过25%人口的健康［1］。随着糖尿病和肥胖症的流行、饮食和生活方式的改变、人口老龄化加剧，NAFLD 在世界范围内的患病率仍在不断增加［2］。NAFLD 可发展为非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化甚至肝细胞癌。多项研究证实NAFLD 是心血管疾病、肾脏疾病、结直肠恶性肿瘤、2 型糖尿病（type 2 diabetes， T2DM）和骨质疏松症等疾病的危险因素。NAFLD 的发病机制尚未完全阐明。但是，很多研究表明胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是NAFLD 发生发展的主要因素［3］。目前肝活检仍然是肝脏脂肪变和纤维化诊断和分级的金标准。然而，肝活检的常规使用因其侵入性以及与手术相关的发病率和死亡率而受到限制［4］。除了合理的运动和调整生活习惯外，当前没有诊治NAFLD 的药物［5］。

甘油三酯葡萄糖（the triglyceride-glucose index，TyG）指数由血清甘油三酯和空腹血糖相结合的指标，能反映机体的代谢状态，与NAFLD 的关键发病机制IR 高度相关［6］。多项流行病学研究报道TyG指数与T2DM、心血管疾病、终末期肾脏疾病、动脉硬化和NAFLD 的风险显著相关［7-11］。

多项研究报道TyG 指数作为无创诊断方法用于筛查NAFLD 患者，尽早采取适当措施以延缓NAFLD 进 一 步 发 展［12］。但TyG 指 数 与 脂 肪 变 程度及肝纤维化之间的相关研究较少。本研究旨在探讨TyG 指数与NAFLD 脂肪变程度及肝纤维化之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为回顾性研究，按照纳入排除标准最终挑选我院2020 年9 月～2021 年9 月住院患者1 410例作为研究对象，男性597 例（42.3%），女性813 例（57.7%）；平均年龄（50.4±11.9）岁。纳入标准：（1）NAFLD 的诊断依据《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》的B 超影像学诊断标准［13］；（2）年龄≥18 周岁；（3）均有常规生化、腹部彩超、瞬时弹性成像技术等检查。排除标准：（1）近1 年内有过量饮酒史，即男性每周饮酒量超过140 g，女性每周饮酒量超过超过70 g；（2）病毒性肝炎或其他肝病（包括药物性肝损、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌等）；（3）近1 个月内服用降脂或降糖药物；（4）甲状腺相关疾病，如甲减、甲亢、甲状腺癌；（5）肾功能不全及其他恶性肿瘤者；（6）妊娠、哺乳期妇女；（7）数据缺失影响分析；（符合任一条件均被排除），详见图1。本研究通过新疆医科大学第二附属医院医学伦理委员会审批（伦理审批号：2022A086）。研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

收集研究对象的基本信息。采集空腹清晨静脉血，检测血糖、甘油三酯、谷丙转氨酶（alanine transaminase， ALT）、谷草转氨酶、谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、尿酸、高密度脂蛋白-胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低 密 度 脂 蛋白-胆 固 醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、总胆固醇。以上结果皆为我院实验室检测结果。TyG 指数计算公式：TyG=Ln ［TG（mg/dL） ×FPG（mg/dL）/2］。影像学检查，患者空腹清晨进行腹部彩超和瞬时弹性成像技术（Fibro Touch-B 型，型号为FT3000-006-9007）。根据腹部彩超，诊断NAFLD 与非NAFLD。诊断为NAFLD的患者进一步完善瞬时弹性成像技术，根据其脂肪衰 减 参 数（fat attenuation parameter，FAP）将NAFLD 患者按脂肪变严重程度分组：轻度组：240 dB/m ≤FAP＜265 dB/m ；中 度 组：265 dB/m≤FAP＜295 dB/m ；重度组：FAP≥295 dB/m。根据肝脏硬度测量值（liver stiffness measurement，LSM）分组：LSM＞7.3 kPa 为肝纤维化组，LSM≤7.3 kPa为无肝纤维化组。LSM 和FAP 需要成功10 次，四分位间距（interquartile range，IQR）/中位数（median，M）≤30%（即IQR/M≤30%）且 成 功 率≥60%［6］，详见图1。

1.3 统计学处理

使用SPSS 25.0 软件包进行统计学分析。选择Shapiro-Wilk 检验对定量数据进行正态性检验，本研究定量数据均不服从正态分布，用中位数（四分位数间距）［M（Q1，Q3）］表示，组间比较采用非参数秩和检验。定性数据以例数（百分数）［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验。调整混杂因素后，通过Logistic 回归评估TyG 指数与NAFLD 脂肪变严重程度和肝纤维化的相关性；采用受试者工作特征曲线（ROC）用于评估TyG 指数对NAFLD 和肝纤维化诊断价值；双侧检验得出的P＜0.05 表示有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群基线特征

本研究最终纳入1 410 例研究对象，其中NAFLD 患 者957 例，非NAFLD 患 者453 例，肝 纤维化患者398 例，无肝纤维化患者559 例。NAFLD组与非NAFLD 组比较，年龄、性别、体质量指数、收缩压、舒张压、空腹血糖、甘油三酯、谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、尿酸、HDL-C、TyG 指 数 均 高 于 非NAFLD 组（P＜0.001），LDL-C、总胆固醇均无统计学意义（P＞0.05），详见表1。肝纤维化组与无肝纤维化组患者基线特征与NAFLD 组与非NAFLD 组患者相似，详见表2。

表1 NAFLD 与非NAFLD 组患者的基线特征比较Tab 1 Comparison of baseline characteristics of patients in the NAFLD and non-NAFLD groups

表2 肝纤维化与无肝纤维化组患者的基线特征比较Tab 2 Comparison of baseline characteristics of patients with and without liver fibrosis

2.2 不同TyG 指数水平中NAFLD 和肝纤维化的患病率

根据TyG 指数四分位数，将所有研究对象分为四 组：第 一 分 位（Q1）： 0～8.21；第 二 分 位（Q2）：8.21～8.59；第三分位（Q3）： 8.59～8.99；第四分位（Q4）：8.99～。有图可知，随着TyG 指数四分位数水平的增加，NAFLD 和肝纤维化患病率逐渐升高（趋势性检验P＜0.001），见图2、3。

2.3 TyG 指数与脂肪变严重程度的相关性

根据FAP 值将NAFLD 患者分为轻度脂肪变组（n=325），中度脂肪变组（n=325），重度脂肪变组（n=307）；由图可知，随着脂肪变严重程度的增加，TyG 指 数 显 著 升 高［8.560（8.171，8.973）vs.8.734（8.379，9.096）vs.8.892（8.525，9.310），P＜0.01］，见图4。

图4 按NAFLD 脂肪变严重程度划分的TyG 指数Fig 4 The TyG index in subjects by degree of hepatic steatosis of NAFLD

2.4 TyG 指数与脂肪变严重程度及肝纤维化的多因素分析

以非NAFLD 组为参照，采用多元Logistic 回归分析探讨TyG 指数与NAFLD 脂肪变严重程度之间的关系。通过模型2 和模型3 调整后，发现TyG 指数与脂肪变严重程度有关。轻度脂肪变组、中度脂肪变组和重度脂肪变组对应的OR（95%CI）分别为1.383（0.903～2.119）、2.450（1.548～3.878）、3.070（1.762～5.349）（P＜0.001，见表3）。采用二元Logistic 回归分析探讨TyG 指数与肝纤维化的相关性。经单变量分析，TyG 指数与肝纤维化相关［OR=1.659，95%CI（1.366～2.013），P＜0.001］。对性别、年龄、收缩压、舒张压、体质量指数、谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、尿酸、高密度脂蛋白-胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、总胆固醇进行调整后，TyG 指数仍然与肝纤维化相关［OR=1.132，95%CI（0.901～1.423），P＜0.001］。

表3 TyG 指数与NAFLD 脂肪变严重程度的多元Logistic 回归分析［OR（95%CI）］Tab 3 Multinomial logistics regression analysis of TyG index and NAFLD steatosis ［OR（95%CI）］

2.5 TyG 指数对NAFLD 和肝纤维化的诊断价值

绘制ROC 曲线评估TyG 指数对NAFLD 和肝纤维化诊断价值。结果显示，TyG 指数诊断NAFLD 的ROC 曲 线 下 面 积 为0.701，95%CI（0.672～0.730），P＜0.01，最佳临界值为8.57，敏感度为62.5%，特异性为69.1%。如果TyG 指数为8.57 或更高，则TyG 指数可能是NAFLD 可靠的的诊断指标，详见图5。TyG 指数对肝纤维化的ROC曲线下面积为0.595，95%CI（0.563～0.628）。由此可见，TyG 指数可能不是预测肝纤维化的可靠指标，见图6。

图6 ROC 曲线分析TyG 指数对肝纤维化的诊断价值Fig 6 ROC analysis of the TyG index for the diagnosis value of liver fibrosis

3 讨论

在过去的几十年里，NAFLD 被认为是全身代谢紊乱的肝脏特征，2020 年被重新命名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）［14］。NAFLD 是一种复杂的疾病，其发病机制受环境和遗传因素共同影响［15］。IR 和葡萄糖/脂质代谢异常相互影响，促进NAFLD 的发病和进展［16］。因此，需要尽早诊断NAFLD 患者，及时选择正确的措施防止并发症。由公式Ln［空腹甘油三酯（mg/dL）×空腹血浆葡萄糖（mg/dL）/2］得出的TyG 指数由于其易于获取和计算，已被广泛接受并用于临床实践中评估IR［3］。

本研究表明随着TyG 指数四分位数的升高，NAFLD 和肝纤维化的患病率逐渐增加。本研究中NAFLD 患病率为44.1%，而亚洲NAFLD 患病率约为25%［17］，说明本实验NAFLD 患病率显著高于亚洲NAFLD 患病率，可能是由于本研究人群均为住院患者有关，但是也不排除受新疆地区环境与遗传因素的影响等可能性。校正混杂因素后，脂肪变程度越重，TyG 指数与脂肪变严重程度之间的OR 值越高，说明TyG 指数可能与NAFLD 脂肪变严重程度呈正相关。我们还得出TyG 指数与肝纤维化相关，与Tutunchi 等［18］研究结果一致，跟本研究不同的是他们研究对象为NAFLD 低纤维化患者，最终得出TyG 指数的升高与NAFLD 纤维化评分和FIB-4指数升高呈正相关。此外，本研究验证了TyG 指数识别NAFLD 和肝纤维化的能力，TyG 指数对NAFLD 具有较高的诊断价值，ROC 曲线下面积为0.701，TyG 指数最佳截断值为8.57。但是TyG 指数对肝纤维化的预测准确性有限，ROC 曲线下面积为0.595，表明TyG 指数不足以作为肝纤维化的预测指标，与Guo 等［12］研究结果相一致，他们报道TyG指数对于肝纤维化的ROC 曲线下面积为0.589。但是Zhu 等［17］发 现TyG 指 数 与 单 核 苷 酸 多 态 性（single-nucleotide polymorphism，SNP）之间存在显著关联。在日本和中国队列研究中发现SNP 中rs738491 变异与肝纤维化之间存在显着关联［19］。

TyG 指 数 在2008 年 首 次 由Simental-mendía等［20］提出可以作为胰岛素抵抗的替代指标。在韩国，Lee SB 等［21］发现TyG 指数比胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）更能预测NAFLD。Xue 等［16］研究中将TyG 指 数 与 腰 高 比（Waist-to-height ratios，WHtR）、BMI 和腰围（waist circumference， WC）结合为（TyG-WHtR、TyG-BMI、TyG-WC）指数，并得出在美国成年人中TyG 指数、HOMA-IR、TyG-WHtR、TyG-BMI 和TyG-WC 与NAFLD、MAFLD 以及肝纤维化的风险之间存在显着关联的结论。最近Taheri 等［22］首次报道了伊朗人群中TyG 和TyG-ALT 与MAFLD 风 险 之 间 的 关 联，并首次引入了TyG-ALT 作为一种结合TyG 和ALT的新指标。

TyG 指数与NAFLD 风险之间关联的潜在病理生理机制如下：NAFLD 与IR 密切相关。IR 主要发生在肝脏、脂肪和肌肉组织中。IR 引起的多余血糖会转化为脂肪，导致甘油三酯相应升高，从而促进脂肪分解，提高游离脂肪酸水平。过量的脂肪酸通过血液输送到肝脏并进一步合成脂肪，导致肝脏中多余的脂质沉积并促进NAFLD 的发生［23］。此外，由于IR 患者胰岛素敏感性降低，血清葡萄糖会长时间保持在高水平，促进胰岛素分泌和产生饥饿感。因此，人们会更加渴望高碳水化合物的摄入，进一步导致餐后血糖升高，肝脏葡萄糖的产生也会继续增加。葡萄糖毒性与葡萄糖水平升高有关，进一步导致IR［24］，从而形成恶性循环。

本研究存在一定的局限性：（1）目前肝活检依然是肝脏脂肪变和纤维化诊断和分级的金标准，但本研究考虑到其侵袭性及患者意愿等因素，未采用肝活检，而是通过腹部彩超和瞬时弹性成像技术来评估脂肪变程度和肝纤维化，这可能会遗漏部分NAFLD 患者（腹部彩超对轻度脂肪变（肝脂肪含量在5%～30%范围）的诊断灵敏度欠佳），故本研究结果推广到全部人群可能有限。（2）本研究为横截面研究，只能解释TyG 指数与NAFLD 脂肪变严重程度和肝纤维化之间相关性，但两者之间的因果关系必须通过进一步的纵向研究来证实。

本研究结果表明，TyG 指数可能与NAFLD 脂肪变严重程度及肝纤维化呈正相关。TyG 指数可能是NAFLD 脂肪变严重程度的有效预测指标。TyG 指数最佳临界值为8.57，如果TyG 指数大于8.57，则需要改变生活方式，以预防NAFLD 进一步进展，提高生活质量。

作者贡献度说明：

努尔吉马·阿合尼牙孜：课题设计、数据收集、统计分析、撰写论文；刘一佳：参与数据库检索、数据收集；梁灿灿：参与课题设计、统计分析；丁永年：参与课题设计、审阅并指导论文撰写。

所有作者声明不存在利益冲突关系。