高危型人乳头瘤病毒多重感染与宫颈癌患者临床特征的关系△

杨然，董莉丽，汪爱兵，冯磊，张清伟

1南阳市中心医院妇科，河南南阳 473009

2漯河市第一人民医院妇科，河南漯河 462000

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一，高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papilloma virus，HRHPV）感染是宫颈癌的主要致病因素[1]。目前，预防、监测HR-HPV 感染是宫颈癌防控的主要措施之一，人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗的应用效果已得到广泛认可[2]。近年来，有关HR-HPV 多重感染的报道增多，多重感染可促进HPV 重组，产生致癌能力更高的HPV，使宫颈癌发病风险及恶性程度升高[3]。在不同国家、地区和地理环境中，HR-HPV 各亚型分布存在一定差异[4]。本研究探讨HR-HPV 多重感染与宫颈癌患者临床特征的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017 年1 月至2019 年12 月南阳市中心医院收治的HR-HPV 感染宫颈癌患者的病历资料。纳入标准：①经病理检查确诊为宫颈癌；②经宫颈液基细胞学检查HR-HPV 阳性；③年龄≥22 岁；④临床资料完整。排除标准：①无性生活史；②检查前3 天内阴道冲洗或药物治疗史；③检查前1 天性生活史；④既往放化疗治疗史；⑤妊娠期或哺乳期女性。依据纳入和排除标准，本研究共纳入158 例患者，年龄＜65 岁123 例，≥65 岁35 例；病理类型：鳞状细胞癌144 例，腺癌8 例，其他6 例；临床分期：Ⅰ期36 例，Ⅱ期58 例，Ⅲ期62 例，Ⅳ期2 例；分化程度：低分化39 例，中高分化119 例；有淋巴结转移52 例，无淋巴结转移106 例。根据HR-HPV 感染情况的不同将患者分为单一感染组和多重感染组。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意。

1.2 检测方法

使用窥阴器暴露宫颈，利用HPV 取样刷在宫颈鳞柱交界处采集宫颈上皮脱落细胞，并在1～2 周内采用基因扩增技术及HPV 基因分型检测试剂盒检测HR-HPV 亚型，可检测16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 及68 共13 种HR-HPV 亚型。

1.3 观察指标

记录两组患者的HR-HPV 亚型分布情况，比较两组患者的临床特征，分析比较HR-HPV 二重感染、三重感染、四重感染宫颈癌患者的临床特征。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件对数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Logistic 回归模型对宫颈癌患者合并HR-HPV多重感染的影响因素进行多因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HR-HPV 亚型分布情况

158 例患者中，单一感染组119 例（75.32%），多重感染组39 例（24.68%）。单一感染组HR-HPV 亚型以16 型（94.96%）、18 型（2.52%）居多；多重感染组以二重感染（82.05%）为主，三重感染（12.82%）、四重感染（5.13%）较少，其中二重感染HR-HPV 亚型以16+18 型（38.46%）、16+33 型（12.82%）、16+59型（10.26%）居多。（表1、表2）

表1 单一感染组宫颈癌患者HR-HPV 亚型分布情况（n=119）

2.2 多重感染组和单一感染组宫颈癌患者临床特征的比较

多重感染组和单一感染组患者的病理类型和临床分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；多重感染组中年龄≥65 岁、低分化、有淋巴结转移的患者比例均高于单一感染组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 多重感染组和单一感染组宫颈癌患者临床特征的比较

2.3 宫颈癌患者合并HR-HPV多重感染影响因素的多因素分析

以年龄、分化程度、淋巴结转移情况为自变量，宫颈癌患者合并HR-HPV 多重感染为因变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄≥65岁、低分化、淋巴结转移均是宫颈癌患者合并HR-HPV 多重感染的独立危险因素（P＜0.05）。（表4）

表4 宫颈癌患者合并HR-HPV 多重感染影响因素的多因素Logistic 回归分析

2.4 不同HR-HPV多重感染宫颈癌患者临床特征的比较

HR-HPV 二重感染、三重感染、四重感染宫颈癌患者的年龄、病理类型、临床分期、分化程度、淋巴结转移情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

3 讨论

Hooi 等[5]研究发现，HR-HPV 各亚型间可能存在相互竞争及型别替代现象，二价HPV 疫苗不仅能预防16、18 型HPV，对31、45、52 型HPV 也具有交叉预防作用。中国学者报道16+31 型、16+52 型HPV 多重感染率均较高[6]，与外国学者的研究结果有所不同[5]。另有学者指出，HR-HPV52/58 亚型不易单独感染，更易与其他亚型HR-HPV 共同感染[7]。研究表明，HPV 感染亚型分布存在较大的地区、种族差异[8]。因此，调查分析本地区HR-HPV感染亚型分布情况，对指导本地区宫颈癌防控具有重要作用。

本研究中，158 例HR-HPV 阳性宫颈癌患者的多重感染率为24.68%，与解松刚和张玲[9]的研究结果一致；单一感染组HR-HPV 亚型以16 型为主，18型其次，与继往研究结论相同[10-11]。此外，多重感染组以二重感染（82.05%）为主，二重感染中16+18型（38.46%）、16+33 型（12.82%）、16+59 型（10.26%）居多，HR-HPV 多重感染中16 型也较多，说明本地区宫颈癌HR-HPV 单一感染及多重感染均以16 型为主。

文献报道，宫颈癌是由宫颈上皮内瘤变发展至浸润癌的连续过程，其病程发展缓慢，宫颈癌临床分期较高者的HR-HPV 单一感染率较低[12]。本研究结果显示，多重感染组和单一感染组患者的病理类型和临床分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。提示病理类型、临床分期可能与宫颈癌患者HR-HPV 多重感染并无明显关联，与上述报道不一致。考虑造成该结果的原因有两个方面，一方面，本研究纳入的样本量有限，检验效能较低[13]；另一方面，患者生活水平、体检频率、种族及长期居住地不同，导致检查结果存在偏倚[14]。本研究结果还显示，多重感染组中年龄≥65 岁的患者比例高于单一感染组，且年龄≥65 岁是宫颈癌患者合并HR-HPV 多重感染的独立危险因素。究其原因可能是，随着年龄增长，机体免疫功能下降，激素水平发生变化，导致潜伏期病毒复活[15]。不仅如此，多重感染组中低分化、有淋巴结转移的患者比例均高于单一感染组，且低分化、淋巴结转移均是宫颈癌患者合并HR-HPV 多重感染的独立危险因素。分析其原因可能是，低分化、淋巴结转移的宫颈癌恶性程度较高，对机体免疫功能的破坏性更大，HR-HPV 多重感染风险增加；且HR-HPV 多重感染更易形成HPV 持续感染机制，导致致病能力增强，肿瘤恶性程度加深，形成恶性循环[16]。因此，年龄较大、恶性程度较高的宫颈癌患者合并HRHPV 多重感染的风险较高，HR-HPV 多重感染可能使宫颈癌进展加速，不利于患者的预后。

此外，本研究还对HR-HPV 多重感染宫颈癌患者的临床特征进行进一步分析，结果发现，HR-HPV二重感染、三重感染、四重感染患者的年龄、病理类型、临床分期、分化程度、淋巴结转移情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。说明HR-HPV 多重感染亚型种类数量与宫颈癌患者的临床特征无关。然而，本研究纳入的样本量有限，HR-HPV 多重感染者较少，三重感染、四重感染者仅有5 例、2例，可能造成结果偏倚。因此，后续还需要扩大样本量进一步分析。

综上所述，宫颈癌HR-HPV 感染以16 型为主，宫颈癌患者合并HR-HPV 多重感染与年龄较大、低分化、淋巴结转移有关，HR-HPV 多重感染可能参与宫颈癌进展，及时治疗HR-HPV 多重感染有利于宫颈癌防控。