血清胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶单独及联合检测对小细胞肺癌的诊断价值及与患者临床特征的关系△

韩金利，杨冉，朱卫伟，彭慧斌，魏昕，张楠，李红敏，王洁，徐帅华

安阳市肿瘤医院1医学检验科，2胸外科，河南安阳 455003

随着吸烟人群的增多和城市工业化造成的空气与环境污染，肺癌的发病率和病死率逐年升高，发病率与病死率居全球恶性肿瘤首位[1]。肺癌分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），SCLC 虽然仅占肺癌的15%～20%，但其生长迅速，易复发及早期转移，并且对放疗和化疗不敏感。因此，早期诊断SCLC 并给予合理治疗尤为重要[2]，寻找用于SCLC 早期诊断及鉴别诊断的方法有重要意义。CT 可以早期发现NSCLC，但对SCLC 的筛查效果并不理想，这是因为影像学检查很难发现小的、散在的SCLC 病灶[3]。病理活检虽然可以确诊SCLC 和NSCLC，但并非所有患者都可以进行活检，且即使可以进行活检，很多患者也取不到肿瘤组织[4]。肿瘤标志物检测作为病理学和影像学检查的有力补充，能为肺癌患者的诊断及鉴别诊断提供重要的参考价值。胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）和神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是目前研究较多的肿瘤标志物，其中ProGRP 作为一种新型肿瘤标志物，较NSE 具有更高的灵敏度和特异度。本研究探讨血清ProGRP、NSE 联合检测对SCLC 的诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年8 月至2021 年7 月在安阳市肿瘤医院胸外科住院的肺部疾病患者。纳入标准：经病理学或细胞学检查确诊为肺癌或肺良性病变；未接受相关肿瘤的放化疗、靶向治疗或肺部肿瘤切除手术。排除标准：合并其他原发恶性肿瘤；合并肝肾功能异常；病历资料不完整。依据纳入和排除标准，本研究共纳入257 例肺部疾病患者，病理检查结果显示，SCLC 患者40 例，NSCLC 患者155 例，肺良性病变患者62 例。SCLC 患者中，男31 例，女9 例；年龄43～88 岁，中位年龄66 岁；局限期16 例，广泛期24 例。NSCLC 患者中，男93 例，女62 例；年龄28～85 岁，中位年龄64 岁。肺良性疾病患者中，男38 例，女24 例；年龄27～75 岁，中位年龄60 岁。3 组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

1.2 检测方法

所有患者于入院后第2 天清晨抽取空腹静脉血3 ml，37 ℃水浴箱中温浴30 min，均无溶血、脂血，3000 r/min 室温离心10 min，完全分离血清。采用Maglumi2000 化学发光分析仪及配套测定试剂盒、校准品和质控品检测ProGRP、NSE 水平。所有操作均由专业人员在仪器状态稳定条件下严格遵守实验室仪器与项目操作规程进行操作，定标通过后，将高、低两个水平的质控品与当天标本同时进行上机检测，实验结束后首先分析质控是否有效，如质控有效则检测结果可用，如质控无效则查找原因，排除无效的原因后对当天标本重新进行检测。单项检测时，ProGRP＞65 pg/ml 或NSE＞6 ng/ml 判断为阳性，联合检测时任一指标阳性判断为阳性，两项均阴性时判断为阴性。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件对所有数据进行统计分析，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，多组间比较采用非参数Kruskal-WallisH检验，多组间两两比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清ProGRP 和NSE 水平的比较

SCLC 患者血清ProGRP、NSE 水平均高于NSCLC 和肺良性病变患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；NSCLC、肺良性病变患者血清ProGRP、NSE 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 不同肺部疾病患者血清ProGRP、NSE 水平的比较[M（P25，P75）]

2.2 血清ProGRP、NSE 单独及联合检测对SCLC的诊断价值

病理检查结果显示，SCLC 患者40 例，NSCLC患者155 例，肺良性病变患者62 例，以SCLC 为阳性，肺良性病变和NSCLC 为阴性，评估血清ProGRP、NSE 单独及联合检测对SCLC 的诊断价值。ProGRP 单独检测诊断SCLC 的灵敏度、特异度、准确度分别为80.0%、97.7%、94.9%；NSE 单独检测诊断SCLC 的灵敏度、特异度、准确度分别为55.0%、94.0%、87.9%；ProGRP+NSE 检测诊断SCLC 的灵敏度、特异度、准确度分别为82.5%、92.2%、90.7%。ProGRP+NSE 检测诊断SCLC 的灵敏度高于NSE 单独检测，差异有统计学意义（P＜0.05）；ProGRP+NSE 检测与ProGRP 单独检测诊断SCLC 的灵敏度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；ProGRP 单独检测诊断SCLC 的特异度和准确度均高于ProGRP+NSE 检测和NSE 单独检测，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2、表3）

表2 血清ProGRP、NSE 单独及联合检测诊断SCLC 的结果与病理检查结果的对照

表3 血清ProGRP、NSE 单独及联合检测对SCLC 的诊断价值

2.3 不同临床特征SCLC 患者血清ProGRP、NSE阳性表达情况的比较

不同性别、年龄SCLC 患者血清ProGRP、NSE阳性表达率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；广泛期、肿瘤大小＞3 cm、远处转移SCLC 患者血清ProGRP、NSE 阳性表达率均高于局限期、肿瘤大小≤3 cm、无远处转移患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 不同临床特征SCLC 患者血清ProGRP、NSE 阳性表达情况的比较

3 讨论

NSE 是SCLC 的诊断标志物，已广泛应用于临床。NSE 是糖酵解过程中的一种酶，主要存在于神经内分泌细胞和神经源性肿瘤中，是烯醇化酶的5 个同工酶之一，半衰期较短（24 h），神经源性肿瘤SCLC 可以大量分泌NSE。研究显示，NSE 诊断SCLC 的灵敏度和特异度不高，对于局限性SCLC 的诊断阳性率也较低，标本易受溶血、脂血影响[5-6]。ProGRP 是一种新型SCLC 诊断标志物，是脑肠激素的一种，是小细胞肺癌增殖因子胃泌素释放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）的前体。GRP 在血清中半衰期较短，很难测定其水平，而ProGRP 作为GRP 前体，能稳定地存在于血清中，因此通过测定其水平能间接反映GRP 水平[7]。ProGRP 作为SCLC 标志物具有以下特点：①诊断特异度非常高；②对早期SCLC 有较高的诊断阳性率；③在健康者与患者血清中的浓度差异很大，因此诊断准确度很高。王浩等[8]对NSE、ProGRP 单独及联合检测对SCLC 的诊断价值进行系统分析，结果显示，ProGRP 单独检测与ProGRP+NSE 检测诊断SCLC 的效能相似，均优于NSE 单独检测，提示ProGRP 具有更高的辅助诊断价值。王纪文等[9]对ProGRP、NSE 单独及联合检测对SCLC 的诊断价值进行Meta 分析，结果显示，ProGRP 与NSE 单独检测对SCLC 的诊断灵敏度相似，但ProGRP 诊断特异度更高，可以作为SCLC 的诊断标志物。

本研究探讨SCLC、NSCLC 和肺良性病变患者血清中ProGRP、NSE 水平的差异，分析二者对SCLC 的诊断价值，结果显示，SCLC 患者血清ProGRP、NSE 水平均高于NSCLC 和肺良性病变患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；ProGRP、ProGRP+NSE 检测诊断SCLC 的灵敏度均高于NSE 单独检测，但联合检测与ProGRP 单独检测诊断SCLC 的灵敏度无明显差异，这与王浩等[8]的结果相似，但与王纪文等[9]的研究结果有差异。单娟等[10]的研究结果显示，与NSE 比较，血清ProGRP作为诊断SCLC 的肿瘤标志物，具有灵敏度、特异度均较高的特点。

本研究还对不同临床特征SCLC 患者血清ProGRP、NSE 阳性表达情况进行了比较，结果发现，广泛期、肿瘤大小＞3 cm、远处转移SCLC 患者血清ProGRP、NSE 阳性表达率均高于局限期、肿瘤大小≤3 cm、无远处转移患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示血清ProGRP、NSE 与SCLC 患者的疾病进展有关，可反映患者的病情变化，与余卉等[11]的研究结果一致。Kim等[12]研究显示，ProGRP＞150 pg/ml 时，患者有98%的可能性诊断为SCLC 或神经内分泌肿瘤；约51%的慢性肾功能不全患者ProGRP 水平也会升高，但99.7%会低于100 pg/ml。赵敏利等[13]检测肾功能不全患者的血清ProGRP 水平，结果发现，肾功能不全患者血清ProGRP 水平与血清尿酸和肌酐水平均呈正相关，表明对于肾功能不全的患者，要结合血清尿酸和肌酐进行诊断，因此本研究排除了肾功能不全病例。SCLC 早期时ProGRP 也会升高，但由于SCLC 发病率较低，不建议采用ProGRP检测用于SCLC筛查。

综上所述，ProGRP 和NSE 均可用于SCLC 的诊断，且ProGRP 的诊断价值优于NSE，临床应根据不同目的合理选择NSE、ProGRP 单独或联合检测。血清ProGRP、NSE 水平还与SCLC 患者临床分期、肿瘤大小及远处转移情况有关，对SCLC 的病情评估有重要意义。