韦尼克脑病合并腺垂体功能减退症1例并文献复习

李慧,张鹏飞 ,邢永国

1 病例资料

1.1 现病史 患者李某,男,58岁。因“突发头痛3小时”于2021年4月28日入院天津市北辰区中医医院脑外科,诊断为“自发性蛛网膜下腔出血”,行全脑血管造影术提示“未见明显动脉瘤及血管畸形”。患者呕吐,于进食后加重,呕吐物为胃内容物及黄绿色胃液,神志清楚,精神差,对答切题,查体配合,四肢肌力及肌张力正常,生理反射存在,病理反射阴性,无吞咽困难,无精神行为异常,持续予以静脉补液营养支持治疗1个月,消瘦。于2021年6月1日查头颅MRI提示未见明显异常。于2021年6月12日突然出现意识障碍,四肢活动无力,共济失调,呕吐,腹胀,二便失禁。

1.2 既往史、个人史 平素身体健康,否认手术史、外伤史,否认吸烟史,间断少量饮酒史约20年。

1.3 体格检查 呼唤可睁眼,言语含糊,对答不切题,肢体活动不从嘱,双侧瞳孔等大等圆(左3 mm∶右3 mm),对光反射灵敏,未见明显眼震;双侧深浅感觉查体欠配合,粗测双上肢肌力V-级,双下肢肌力IV级,四肢肌张力正常。生理反射存在,双侧Babinski征阴性,双侧Oppenheim、Gorden、Chaddock征阴性,颈软,无抵抗,Kernig征阴性。

1.4 实验室检查 (1)血常规、C反应蛋白(CRP):白细胞6.97×109/L,红细胞4.79×1012/L,血红蛋白140 g/L,红细胞压积0.41,血小板92×109/L,中性粒细胞比率73.3%,CRP:29.01 mg/L。(2)生化全项:谷丙转氨酶20.50 U/L,谷草转氨酶22.10 U/L,总胆红素16.39 μmol/L,结合胆红素5.36 μmol/L,间接胆红素11.03 μmol/L,总蛋白46.70 g/L,白蛋白26.50 g/L,尿素6.47 mmol/L,肌酐35.10 μmol/L,钠离子133.56 mmol/L,钾离子3.50 mmol/L。(3)乳酸2.00 mmol/L。(4)降钙素原0.10 ng/mL。(5)脑脊液常规:脑脊液无色、透明,潘氏实验阴性,细胞总数1036个/uL,白细胞数31个/uL。脑脊液生化:脑脊液腺苷酸脱氨酶0.61 U/L,脑脊液氯化物113.41 mmol/L,脑脊液乳酸脱氢酶176 U/L,脑脊液C反应蛋白0.01 mg/L,脑脊液葡萄糖3.54 mmol/L,脑脊液蛋白205.72 mg/L。(6)垂体功能:促黄体生成素0.39 mIU/mL,卵泡刺激素0.54 mIU/mL,泌乳素4.39 ng/mL,生长激素1.42 ng/mL,超敏促甲状腺激素0.56 μIU/mL,促肾上腺皮质激素49.28pg/mL。(7)胰腺两项:脂肪酶21.20U/L,淀粉酶79.40U/L。

1.5 辅助检查 (1)心电图、胸部CT未见明显异常。(2)头颅 MRI (2021年6月16日 ) 提示:脑干后部、双侧丘脑、穹窿柱见对称性斑片状异常信号影,T2-FLAIR高信号。见图1。

1A 双侧丘脑及穹窿柱 1B 中脑导水管周围 1C 脑干后部图1 患者头颅MRI对称性斑片状异常信号影像图

2 诊断及治疗过程

2.1 诊断 考虑为韦尼克脑病(Wernicke Encepnalopathy,WE),腺垂体功能减退症。

2.2 诊断依据 (1)患者长期呕吐,无法进食,营养不良,给予长期静脉营养,未补充水溶性维生素B1;(2)逐渐出现意识障碍、共济失调等临床症状;(3)头颅MRI可见脑干后部、双侧丘脑、穹窿柱见对称性斑片状异常信号影。(4)患者营养不良,双侧丘脑出现病变,促黄体生成素、卵泡刺激素、超敏促甲状腺激素明显降低。

2.3 治疗和转归 给予维生素B1注射液100 mg tid IM,治疗第3天患者神志、精神较前略好转。可自行睁眼,言语含糊较前略好转,语速慢,仍对答不切题,肢体活动不从嘱。复查头颅 MRI 提示 (2021年6月18日):与前片(2021年6月16日)比较,脑干后部、双侧丘脑、穹窿柱等异常信号范围较前减小,T2-FLAIR高信号较前消退(图2)。给予注射用氢化可的松琥珀酸钠100mg+0.9%Nacl注射液100ml qd ivgtt,3天后停用、给予左甲状腺素钠片25μg qd。复查垂体功能恢复正常:促黄体生成素3.37 mIU/mL,卵泡刺激素3.56 mIU/mL,泌乳素17.23 ng/mL,生长激素0.42 ng/mL,超敏促甲状腺激素0.98 μIU/mL,促肾上腺皮质激素87.44 pg/mL。继续住院治疗后患者病情好转出院,出院时自行睁眼,精神尚可,对答大部分切题,肢体活动可从嘱。

2A 双侧丘脑及穹窿柱 2B 中脑导水管周围 2C 脑干后部图2 患者头颅MRI复查影像图

3 讨论

3.1 韦尼克脑病 WE是一种由维生素B1即硫胺素缺乏而引起的神经系统综合征。病变以中脑和下丘脑为主,WE多见于慢性酒精中毒患者,近年来重症胰腺炎、妊娠剧吐、恶性肿瘤、外科手术后、严重营养不良等非酒精因素导致的WE逐渐得到临床医生的重视。目前通过尸检研究发现WE的发病率为0.4%～2.8%,酗酒者比非酗酒者发病率更高,无种族偏好,男女比例(M∶F)约1.7∶1,典型的临床表现为突然发生意识改变、眼肌麻痹、共济失调,然而约67%～84%的WE患者并不具备上述典型三联征的表现,故早期易误诊和漏诊[1]。三联征中最常见的表现为精神状态的变化,例如出现头晕、精神淡漠、注意力不集中、空间定向障碍、嗜睡,或有其他神经认知症状如意识模糊甚至昏迷;眼征多出现眼外肌麻痹,也常可出现水平眼震,此外还可能出现视力下降、复视、眼睑下垂、视乳头水肿、视网膜出血,或瞳孔不等大、瞳孔对光反射迟钝等;三联征中共济失调主要表现为步态共济失调,可由轻度的步态不稳发展至完全不能站立,也可表现为构音障碍。除典型的三联征外,还可能出现一些不典型的临床表现,例如低血压、低体温、心动过速、听力下降、癫痫发作、胃肠道症状、前庭功能受损和多发性神经病变等[2]。

WE主要发病机制为硫胺素(维生素B1)缺乏。维生素B1主要从饮食中摄入,人类机体自身无法合成,推荐的成年男性维生素B1摄入量约1.4 mg/d,成年女性约1.2 mg/d,其在体内的储存量为30～50 mg,足够消耗长达18天,但超过3～4周的营养不良可导致维生素B1完全耗尽。缺乏维生素B1导致机体Krebs循环(三羧酸,TCA循环)和磷酸戊糖途径出现功能障碍,继发脑细胞的毒性水肿和血管源性水肿[3-4],继之出现中枢神经功能障碍。同时维生素B1在突触传递及轴突传导中也起到一定作用[5],缺乏后可导致轴突传导损伤和乙酰胆碱突触间传递受损,可能引发共济失调、反射消失、痛觉障碍或运动感觉多发性神经病,并可伴有不同程度的部分或全身骨骼肌无力[6]。WE的最常见原因是酗酒,约50%,除了酒精,很多其他因素也可导致维生素B1摄入不足、吸收不良、代谢障碍,这让WE的诊断更加复杂化[7]。非酒精性原因包括各种胃肠外科手术、胰腺炎、胃肠道疾病、神经性厌食症、快速减重、妊娠剧吐、肠外营养、晚期肿瘤、化疗、同种异体干细胞移植、艾滋病、血液透析、错误的配方喂养、各种原因导致的营养不良等,均有不同数量文献报道。Wang等[8]介绍了1例既往有肠易激综合征(IBS)和焦虑病史的女性WE病例,主要表现为眼肌麻痹、共济失调和记忆丧失,提出了在饮食受限的患者中识别WE并随后及时开始补充硫胺素的重要性。Tawny等[9]认为将硫胺素添加到为胃肠外喂养患者制备的PN混合物中是合理的。Casalnuovo等[10]介绍了1例袖状胃切除术后并发WE的病例,认为持续和长期呕吐,以及维生素摄入不规范是发展为WE的两个主要危险因素,且胃肠道手术后排除上消化道狭窄或梗阻尤为重要。Pacei等[11]在脑梗死患者中报告了1例WE病例,患者存在卒中后焦虑和抑郁的情况,心因性恶心呕吐及食欲不振、营养不良,最终出现WE症状。本例患者有约1个月的无法进食、静脉营养支持未补充维生素B1的病史,导致体内维生素B1储备耗竭,出现意识障碍、共济失调的典型特征,且经后续维生素B1治疗后患者症状明显好转,故WE诊断明确。

目前颅脑MRI是诊断WE重要的影像学检查方法,CT对诊断WE的敏感性及特异性均很低,本例患者头颅CT也无特殊发现。MRI诊断WE的特异度高达93%以上,但是目前条件下诊断WE的敏感度仅为53%[12]。在WE患者中,阳性MRI结果与三联征中精神意识状态改变有关,与其他两个三联征无关。近年来,国内外文献报道WE的颅脑MRI检查结果,多提示病灶在中线两侧呈对称性分布,未表现出明显占位效应,主要为乳头体萎缩,双侧丘脑内侧、第三脑室、第四脑室、中脑导水管周围灰质、四叠体的对称性损害,T1加权像呈稍低或等信号,T2加权像呈高信号,T2 -FLAIR序列中呈高信号。在WE急性期,即使颅脑MRI出现异常信号,脑组织损伤也并不一定是不可逆的,当及时补充足量的维生素B1后,异常信号消退,则提示这种细胞性水肿是可逆的,可能只是暂时的渗透失调引起的细胞能量水平下降而导致的信号异常[2]。本例患者脑干后部、双侧丘脑、穹窿柱对称性斑片状异常信号影,给予补充维生素B1后异常信号范围减小,符合WE的影像学特点。目前也有少量文献报道不典型颅脑MRI表现,例如累及额叶、顶叶皮质、胼胝体、小脑齿状核等,也有报道病变累及视神经。武雷[13]提出肢体无力和MRI上双侧额顶叶皮层尤其是中央沟周围的异常信号可能为WE的一种非典型MRI表现。Bae等[14]报道1例WE患者,颅脑MRI提示中脑顶盖、下脑桥被盖、小脑齿状核、红核出现对称性的T2W高信号并有乳头体萎缩。报道颅脑MRI影像中小脑受累的极少见,但尸检研究证实,病变可累及小脑上蚓前部或小脑半球前部。昏迷患者的颅脑MRI影像中常可发现尾状核的病变,这部分病变是疾病进展的标志。大脑皮层更容易受累,其中额叶、顶叶和中央沟周围是最常受累的区域。如果T2 FLAIR持续高信号或者明显钆增强,则表明对于脑组织已造成不可逆的损伤,这类患者预后较差,并且病死率会显著增高。

目前临床对WE的治疗以预防为主,遵循三个原则[15]:(1)确诊病例,立即补充足量的维生素B1,可以有效防止疾病进一步进展,逆转无明显结构变化的脑组织损伤。(2)疑似病例,可应用维生素B1进行试验性治疗,一般治疗2周后进行评估,如果无明显效果,可以排除WE。(3)应足量补充维生素B1,首选静脉推注,给予维生素B1 100 mg立即静脉推注,开始维持治疗的12 h内,给予维生素B1静脉滴注,安全剂量可达1g。可持续补充2周或至患者能进食为止。近年来长期给予胃肠外营养,特别是深静脉高营养治疗在临床治疗中应用越来越广泛,故更容易出现非酒精性WE。有文献[16]报道,有部分静脉高营养治疗的患者,输注静脉高糖(30%葡萄糖1500 mL/d)营养治疗的同时,每日均补充10 mg的维生素B1和其他多种维生素,仍然出现了WE,及时补充大剂量维生素B1临床症状会迅速好转,这提示在静脉高营养治疗过程中,每日补充10 mg的维生素B1可能仍不能满足机体对高糖营养负荷的需要。但目前给药的最佳剂量、方式和时间还没有达成共识。

3.2 腺垂体功能减退症 腺垂体功能减退症是由各种病因损伤下丘脑、下丘脑-垂体通路、垂体而导致的一种腺垂体激素分泌不足或多种腺垂体激素同时分泌不足而出现的临床综合征。临床多出现疲乏、运动能力下降、认知障碍、性欲、食欲减退等症状,也可以无临床症状,因其起病隐匿,临床症状常无明显特异性,故在临床治疗过程中常被忽视,并且由于相关的检验方法和确诊阈值目前尚无统一的标准,导致该病极容易漏诊或误诊[17]。腺垂体功能减退症既可能原发于垂体病变,也可能继发于下丘脑病变,如鞍区肿瘤术后、创伤性颅脑损伤、自发性蛛网膜下腔出血、缺血缺氧性疾病等,或感染性疾病如脑炎、脑膜炎、结核、败血症、梅毒等。多会出现靶腺(甲状腺、肾上腺、性腺等)的功能减退,和(或)鞍区占位性病变。通常,促性腺激素、生长激素、催乳素缺乏症发生得更早,其次是促甲状腺激素,然后是促肾上腺皮质激素。本例患者因激素水平改变而确诊,以上几种激素水平均已下降。腺垂体功能减退通常会导致靶腺的继发性功能减退,最常出现是神经精神系统、消化系统和循环系统症状。例如,继发性甲状腺激素缺乏,患者会出现畏寒、疲劳、头发稀疏、记忆力减退、反应迟钝、心动过缓、贫血等临床表现;再如,继发性肾上腺皮质功能减退,患者会出现食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、低血糖、低钠血症等临床表现。可以表现为单个系统症状首发,也可以表现为多个系统症状同时出现[18]。仔细回顾本例患者,多种症状出现、且不典型,若不结合激素水平检查结果,极易漏诊。张如意等[19]通过回顾分析68例腺垂体功能减退症的临床资料,发现并不是全部患者激素水平均低于正常,认为临床上诊治此类患者,进行垂体相关激素检查是必不可少的,但也不能完全依赖于激素水平的测定结果。孙金玲等[20]报道25例腺垂体功能减退症患者,首发症状均为消化系统症状,占同期收治113例腺垂体功能减退症的22.1%,所占比例最高,其中以恶心、呕吐及食欲减退、消瘦为首发症状的占比最高。

近年来,研究结果提示蛛网膜下腔出血后痊愈的患者垂体功能减退症是其重要的并发症之一,但目前发生的具体机制和危险因素尚不明确,诊断主要基于激素水平的测定和激发试验。急性期可出现垂体肾上腺皮质轴功能减退,严重者会导致肾上腺危象,对患者预后的影响较大,应关注垂体肾上腺皮质轴功能的监测,并及时给予糖皮质激素替代治疗。恢复期可能出现单一或多个激素轴功能减退,甚至全垂体功能减退,在此期间,垂体功能减退者有可能会自行恢复。梁前垒等[21]回顾性分析72例aSAH患者临床资料,均于发病后3～7 d进行腺垂体功能评估,认为WFNS分级≥Ⅳ级、Fisher分级4级、Willis环动脉瘤和开颅夹闭是急性期发生腺垂体功能减退的危险因素。江顺婷等[22]认为aSAH患者在急性期下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴常出现异常,但随着时间的推移,异常的皮质醇水平可能逐渐恢复至正常水平或接近正常水平,最终仅有1 /4 ～1 /3 的患者在慢性期出现腺垂体功能减退。

对于腺垂体功能减退症的治疗采用相应靶腺激素替代治疗可取得较好的效果。治疗原则应首先给予糖皮质激素替代治疗,常用氢化可的松、可的松及泼尼松。给予1～2周的糖皮质激素替代治疗后,给予甲状腺激素以避免肾上腺危象的发生,补充原则为从小剂量开始补充,如左甲状腺素钠(优甲乐)的剂量一般先从12.5～25 μg开始。

4 小结

本例患者系自发性蛛网膜下腔出血后,有长期呕吐、不能进食、体重明显下降、营养不良等情况,持续时间约1个月且静脉营养支持过程中未补充维生素B1,突然出现意识障碍、共济失调等症状,头颅MRI检查可见脑干后部、双侧丘脑、穹窿柱见对称性斑片状异常信号影,给予补充维生素B1治疗后,上述症状好转,符合韦尼克脑病的诊断。完善垂体激素检查后发现存在腺垂体功能减退症,考虑为自发性蛛网膜下腔出血后并发症。给予糖皮质激素替代治疗、补充甲状腺素后复查垂体激素水平逐渐恢复正常,但该患者临床症状未完全改善,留有后遗症状。尽管目前对于aSAH后是否常规进行垂体功能监测尚无共识,垂体功能减退症何时出现、进行垂体功能监测的最合理时机目前都尚无定论,但若提高对腺垂体功能减退症的认识,尽早发现,及时治疗,可能会减少腺垂体功能减退症的发生概率;同时对于WE保持高度警觉性,及时补充维生素B1,避免已经出现特异性症状及影像学改变后再诊断、治疗,可能会更大程度降低患者的致残率。