血清Stathmin、TSGF、TSP-1水平与食管癌放疗效果的关联性研究

张赛,孙扬辉,韩长明

食管癌又称“食道癌”,是我国临床上常见的消化道恶性肿瘤。相关数据[1]统计显示,全球约一半的食管癌患者为华人,其在消化类疾病中仅次于胃癌。发病率和死亡率均较高,严重危害患者的生命安全。大部分患者在确诊时已为中晚期,无法通过手术治疗,放射性治疗为主要手段,治疗效果及远期生存率成为临床研究热点[2-3]。血清微管解聚蛋白(Stathmin)是细胞增殖及分化过程中高度保守的细胞内可溶性蛋白质,在多种肿瘤中呈现高表达,通过调节微管系统动力学平衡控制细胞周期,从而改变细胞状态,在细胞的增殖、分化及活性中发挥重要作用[4]。肿瘤特异性生长因子(TSGF)是一种新的多糖链肿瘤标志物,与恶性肿瘤血管增殖有关。有文献[5]报道,其具有广谱性、敏感性、特异性。凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)在血管生成过程中具有调节新生血管形成、细胞凋亡及激活转化生长因子等生物学功能。TSP-1结构复杂,在肿瘤发生发展过程中对肿瘤血管生成发挥一定作用[6-7]。故本研究选取115例食管癌患者为研究对象,分析血清Stathmin、TSGF、TSP-1水平评估食管癌患者治疗前后病情变化及与临床疗效的相关性。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2023年3月某院收治的115例食管癌患者为研究对象,根据放疗4周后临床疗效将患者分为无效组(n=26)和有效组(n=89),本研究经我院医学伦理委员会审核批准(201703024)。无效组男14例,女12例;年龄48～74(61.21±6.11)岁;体质量指数(BMI)18.7～23.5(21.12±1.17)kg/m2;病程1～5(3.44±1.19)月;肿瘤大小1.8～4.8(3.01±0.89)cm。有效组男51例,女38例;年龄48～72(60.35±6.07)岁;BMI18.4～24.5(21.43±1.51)kg/m2;病程1～7(3.77±1.24)月;肿瘤大小1.3～4.5(2.89±0.78)cm。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 入选标准 纳入标准:(1)符合食管癌诊断标准[8];(2)首次确诊已为中晚期患者且不具备手术要求;(3)无其他胃肠道消化性疾病;(4)临床资料完整;(5)患者知情并签署同意书。排除标准:(1)合并其他恶性肿瘤;(2)各脏器功能衰竭;(3)患血液及免疫性疾病;(4)依从性不佳;(5)药物依赖及酒精依赖者;(6)存在心脑血管疾病者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 所有患者均行放射性治疗,由临床医师评估具体治疗方案,制定照射方案,通过CT机模拟定位,依照患者影像学及食管镜检查确定肿瘤体积,使用6MVX射线进行放射性治疗。每周5次,放疗频次与剂量为1.8～2.0戈瑞/次,总剂量55.0～65.0 Gy。放射后根据个体差异及副反应不同,由临床医师进行针对性用药配合治疗。

1.3.2 检测方法 所有研究对象均采集治疗前及治疗4周后空腹肘静脉血,3 500 r/min转速离心处理10 min(离心半径12.5 cm),分离血清后置于医用冰箱内等待检测,血清Stathmin、TSP-1均采用瑞士罗氏公司全自动免疫分析仪(Roche E170型)通过酶联免疫吸附法进行检测;TSGF水平采用生化法检测,所用仪器为德国西门子公司生产,试剂盒由美国R&D公司提供。

1.3.3 疗效评定标准 病灶完全消失且维持在1个月以上可判定为完全缓解。病灶缩小50%且维持1个月以上可判定为部分缓解;病灶缩小50%或增加小于25%判定为病情稳定;病灶增加25%以上判定为病情进展[9]。本研究对预后的评价中,将完全缓解、部分缓解患者归纳为有效,将稳定、进展患者归纳为无效。

1.4 观察指标 (1)比较2组放疗前和放疗4周后血清Stathmin、TSGF、TSP-1水平及放疗前后各指标变化差值(△值);(2)分析血清△Stathmin、△TSGF、△TSP-1值与放疗效果的相关性;(3)Logistic回归分析血清△Stathmin、△TSGF、△TSP-1值与食管癌患者放疗效果的关联性;(4)分析血清△Stathmin、△TSGF、△TSP-1值对放疗效果的危险度。

2 结果

2.1 2组患者血清Stathmin、TSGF、TSP-1水平比较 放疗前,2组患者血清Stathmin、TSGF、TSP-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05);放疗4周后,有效组血清Stathmin、TSGF水平低于无效组,TSP-1高于无效组,有效组放疗前后各指标变化差值均大于无效组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者血清Stathmin、TSGF、TSP-1水平比较

2.2 血清△Stathmin、△TSGF、△TSP-1值与放疗效果的相关性分析 以无效=“1”,有效=“2”对放疗效果赋值,相关性分析结果显示,血清△Stathmin、△TSGF、△TSP-1值与放疗效果呈正相关(r=0.574、0.631、0.725,P均<0.05)。

2.3 影响食管癌放疗效果的多因素Logistic回归分析 以食管癌患者放疗效果为因变量,以血清△Stathmin、△TSGF、△TSP-1值为自变量,纳入Logistic回归模型,分析显示,血清△Stathmin、△TSGF、△TSP-1值增高为影响食管癌患者放疗效果的保护因素。见表2。

表2 影响食管癌放疗效果的多因素Logistic回归分析

表3 血清△Stathmin、△TSGF、△TSP-1不同水平患者发生放疗无效的危险度分析

2.4 危险度分析 以血清△Stathmin、△TSGF、△TSP-1值的截断值为界,将食管癌患者分为高水平和低水平,危险度分析结果显示,血清△Stathmin、△TSGF、△TSP-1值高水平患者放疗无效的危险度是低水平的0.333、0.241、0.194倍(P<0.05)。见表4。

3 讨论

有数据[10]显示,每年约有15万食管癌患者病逝,患者临床表现为食物吞咽存在哽咽感、异物感及明显吞咽困难。近年来,虽然放疗技术及设备不断更新发展,然而临床放疗效果仍然差强人意,由于食管癌高侵袭、高转移性等恶性生物学行为,导致肿瘤复发、转移率升高,为影响食管癌最终治疗效果的因素之一[11-12]。故寻找敏感、准确的血清肿瘤标志物对食管癌患者早期评估疗效具有重要意义。

Stathmin在细胞增殖及分化中具有重要调节作用,并有调节微管系统的动力平衡、控制细胞周期等生物学行为[13-14]。本研究结果显示,不同疗效患者血清Stathmin水平存在显著差异,且发现治疗前后血清△Stathmin值与患者治疗效果存在正相关,可作为辅助临床判断预后的指标之一。因Stathmin可促进微管蛋白的解聚,降低胞外基质的稳定性,增加细胞侵袭能力,故Stathmin表达水平对评估细胞周期、细胞动力学及肿瘤的发生与发展过程具有重要作用。Liu等[15]在通过利用小分子干扰RNA片段干扰食管癌患者血清stathmin发现,细胞迁移能力受到抑制,进一步提示stathmin在食管癌进展中发挥重要作用。

TSGF为近年来研究较多的一种肿瘤标志物,在多种恶性肿瘤的早期筛查、疗效观察、病情监测及预后判断中广泛应用。研究[16]证实,通过检测血清TSGF水平对评估多种恶性肿瘤预后、复发具有高度敏感性,对评估肿瘤患者术后及放、化疗后临床疗效具有重要价值。本研究结果显示,治疗4周后,不同疗效患者血清TSGF水平差异显著,△TSGF可作为评估疗效的重要指标,血清TSGF高水平为食管癌患者放疗无效的保护因素。由于TSGF仅对恶性肿瘤血管增生起作用,因此,TSGF对恶性肿瘤的诊断有高度的特异性[17]。有研究[18]发现,TSGF是恶性肿瘤形成及生长时促使肿瘤及周边毛细血管大量繁殖的因素,随着肿瘤面积的增大,TSGF被逐渐释放到外周血液中,导致TSGF水平升高。

TSP-1是一种多功能细胞外基质糖蛋白,是TSP家族的成员之一。有报道[19]称,TSP-1可以促进细胞的黏附、增殖、血管新生及肿瘤生长。本研究结果显示,无效组血清TSP-1和△TSP-1均低于有效组,△TSP-1与疗效呈正相关。TSP-1具有抑制促血管生长因子作用,对调控肿瘤生长、转移及诱导细胞凋亡具有重要意义。有研究[20]显示,在TSP-1水平下降时,更易促进肿瘤生长及转移。本研究发现,血清各指标放疗前后差值高水平患者放疗无效的危险度是低水平的0.333、0.241、0.194倍。因此,检测Stathmin、TSGF、TSP-1可更精准地评估治疗效果,便于及时调整治疗方案。

综上所述,血清Stathmin、TSGF、TSP-1水平在食管癌患者放疗前后变化显著,且变化差值与放疗效果存在正相关关系,为放疗效果的影响因素,临床可通过检测其水平预测远期放疗效果。