基于SEER数据库的肺大细胞神经内分泌癌预后影响因素分析

杨逸凡,黎传奎,李其才,王祖义

肺大细胞神经内分泌癌(pulmonary large-cell neuroendo crinecarcinoma,pLCNEC)是源自于肺神经内分泌细胞的一类上皮肿瘤,其发病率占肺癌的0.30%～3.00%,属于罕见的肺恶性肿瘤亚型[1-2]。其定义最早于1991年由Travis等提出,并将其列入大细胞癌,2004年世界卫生组织仍将其列入大细胞癌,但随着人们对其认识的不断提高,发现其生物学行为类似于小细胞癌[3]。2015年WHO肺癌病理分类将神经内分泌癌与小细胞癌、类癌统称为神经内分泌癌[4]。肺大细胞神经内分泌癌目前尚没有统一的治疗方案,因术前诊断困难,并缺乏大样本数据的诊疗规范,针对其治疗及预后一直存在争议,因此,进行大规模多中心的临床研究意义重大[5]。本研究通过回顾性分析美国监测、流行病学和结果(The Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)数据库中429例pLCNEC患者临床资料,拟探讨其预后相关影响因素,以期为pLCNEC的临床治疗提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究通过检索SEER数据库(版本8.3.9),利用病种查询功能,从数据库中(2022年10月提交版本)搜寻2013年1月—2015年12月病理诊断为pLCNEC的429例患者临床资料。纳入标准:(1)病灶原发部位来源于肺及支气管;(2)病理诊断为pLCNEC(ICD-O-3编码8013/3)。排除标准:(1)临床资料不完整(缺乏肿瘤分期、治疗方案、生存时间等资料);(2)随访信息不完整;(3)多部位原发性恶性肿瘤。

1.2 观察指标 (1)总生存期(Overall survival,OS):为患者确诊pLCNEC至任何原因死亡或随访结束的时间间隔。(2)肿瘤特异性生存期(Cancer-specific survival,CSS):为患者确诊pLCNEC至因pLCNEC肿瘤死亡的时间间隔。(3)生存率:指从肿瘤确诊日期,生存1、3、5年以上占所有患者比例。(4)纳入性别、年龄、肿瘤位置1(上叶、中叶、下叶)、肿瘤位置2(左肺、右肺)、肿瘤TNM分期、T分期、N分期、M分期,以及治疗方案(未经治疗、仅化疗、仅放疗、仅手术、化疗+手术、放疗+手术、放疗+化疗+手术)等临床资料进行单因素分析,将单因素分析中有统计学意义的影响因素纳入Cox比例风险模型进行多因素分析,探讨影响pLCNEC患者预后的相关危险因素。

1.3 统计学方法 运用SPSS 22.0统计学软件分析数据,计数资料以n,%表示,采用χ2检验,计量资料不符合正态分布的以M(P25,P75)表示,采用Kaplan-meier法计算累积生存率并绘制生存曲线,组间比较采用Log-rank检验,采用Cox比例风险回归模型进行多因素生存分析,以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床特征 本研究共收集了429例病例,随访率100%,全组1、3、5年累积生存率分别为52.80%、27.60%、18.80%。见图1。

图1 患者的总体生存曲线图

2.2 影响pLCNEC患者预后的单因素分析 pLCNEC患者OS情况:在不同性别、肿瘤TNM分期、T分期、N分期、M分期、治疗方案方面比较差异有统计学意义(P<0.05),在年龄、肿瘤位置1、肿瘤位置2方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。pLCNEC患者CSS情况:在肿瘤不同TNM分期、T分期、N分期、M分期、治疗方案方面比较差异有统计学意义(P<0.05),在不同年龄、性别、肿瘤位置1、肿瘤位置2方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 影响pLCNEC患者预后的单因素分析

2.3 不同影响因素下pLCNEC患者的生存率 男性患者总体生存率高于女性患者,男性患者5年生存率为24.90%,女性患者5年生存率为13.20%(图2A)。肿瘤(TNM)分期越早患者生存率越高(I期>II期>III期>IV期),I期患者5年生存率为42.60%,II期患者5年生存率为28.60%,III期患者5年生存率为12.90%,而IV期患者5年生存率仅为3.20%(图2B)。T分期越早患者总体生存率越高(T1>T2>T3>T4),T1患者5年生存率为31.40%,T2患者5年生存率为18.50%,T3患者5年生存率为15.10%,T4患者5年生存率仅为5.70%(图2C)。N分期越早患者总体生存率越高(N0>N1>N2>N3),N0患者5年生存率为32.90%,N1患者5年生存率为10.90%,N2患者5年生存率为6.10%,N3患者5年生存率为2.20%(图2D)。M分期越早患者总体生存率越高(M0>M1),M0患者5年生存率为30.70%,M1患者5年生存率为3.20%(图2E)。以手术为主的综合治疗(手术、手术联合化疗、手术联合放疗)患者生存率高于未治疗患者,未经治疗患者生存时间均未超过5年,手术患者5年生存率为45.60%,手术联合化疗5年生存率为37.60%,手术联合放疗患者5年生存率为14.30%(图2F)。

2A 不同性别的生存曲线 2B 不同TNM分期的生存曲线 2C 不同T分期的生存曲线 2D 不同N分期的生存曲线 2E 不同M分期的生存曲线 2F 不同治疗方案的生存曲线图2 不同影响因素下pLCNEC患者的生存曲线

2.4 影响pLCNEC患者预后的多因素生存分析 结合单因素分析结果,将性别、T分期、N分期、M分期、治疗方案5项因素纳入COX风险比例模型中,筛选出影响患者OS和CSS的独立危险因素,结果显示,性别、N分期、M分期是影响OS的独立危险因素,治疗方案是影响OS的独立保护性因素;N分期、M分期是影响CSS的独立危险因素,治疗方案是影响CSS的独立保护性因素。见表2。

表2 影响pLCNEC预后的多因素分析

3 讨论

肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤,且近年来其发病率呈升高趋势[6],随着组织诊断学技术的不断进步,尤其是免疫组化检测神经内分泌标志物技术的发展,使pLCNEC诊断率明显提高。pLCNEC是一种高级别、具有神经内分泌分化特征的少见的肺癌病理类型,其发病率偏低、侵袭性较强,导致复发率高,预后较差。因此,分析其预后不良的相关影响因素有助于改善患者预后。

不同于其他神经内分泌癌,pLCNEC好发于老年男性患者[7],本研究中60岁以上患者占比较高,与梁贇等[8]、邢力刚等[9]研究相符,但本研究中年龄并不是影响pLCNEC预后的危险因素,这可能与本研究关于年龄分组较细、组间样本量差异大有关。本研究中男性患者多于女性,男性患者5年生存率为24.90%,女性患者5年生存率为13.20%,根据单因素分析结果,性别是pLCNEC预后的独立危险因素,女性患者死亡风险是男性患者的1.298倍,但多因素分析结果显示,性别影响CSS的统计学意义并不显著,这与马畅等[10]研究相符。

恶性肿瘤患者的预后多与肿瘤TNM分期密切相关,由于诊断困难,起病隐匿,发病无特异性临床表现,pLCNEC患者确诊时一般分期偏晚,在一项对76例pLCNEC患者回顾性研究[11]发现,I、II期患者5年生存率可达48.00%,而III、IV期患者5年生存率急剧下降至29.00%,表明pLCNEC患者肿瘤TNM分期与预后密切相关。本研究中pLCNEC I期患者5年生存率为42.60%,而IV期患者5年生存率仅为3.20%,单因素分析结果显示,肿瘤TNM分期、T分期、N分期、M分期均与患者预后相关,为了进一步研究肿瘤分期与患者预后之间的关系,将T、N、M分期分别纳入COX多因素回归分析中,发现T分期与患者预后无相关性,说明肿瘤T分期与患者预后无密切关系,可能因为pLCNEC恶性程度较高,肿瘤侵袭性强,肿瘤比较小的时候即出现淋巴结转移或远处转移有关。本研究发现N分期越早患者总体生存率越高,N0患者5年生存率为32.90%,N3患者5年生存率仅为2.20%,一旦出现N3淋巴结转移即对侧纵膈、对侧肺门、同侧或对侧前斜角肌、锁骨上淋巴结转移,这表明存在区域淋巴结转移患者预后较差,这与Roesel等[12]研究相符。pLCNEC与小细胞癌生物学行为相似,易出现远处转移,本研究中无远处转移患者5年生存率为30.70%,出现远处转移患者5年生存率仅为3.20%,多因素分析显示M分期是患者OS和CSS的独立危险因素,与马畅等[10]研究相符。

手术治疗是Ⅰ～Ⅲ期非小细胞癌治疗的首选方案[13],也是pLCNEC患者有效治疗方法之一[14-15],国外研究[16-19]显示,pLCNEC 5年生存率为21.20%～88.90%。Kujtan等[20]主张术后联合铂类等化疗,可减少pLCNEC复发率。Derks等[21]研究发现联合铂类药物的术前新辅助或术后辅助化疗均可以提高 pLCNEC 患者的总体生存时间。本研究发现以手术为主的综合治疗(手术、手术联合化疗、手术联合放疗)患者生存率高于未治疗患者,未经治疗患者生存时间均未超过5年。多因素分析结果显示,对比未经治疗患者,仅手术治疗可使患者死亡风险降至25.10%,手术联合放疗可使患者死亡风险降至35.90%,放疗、化疗联合手术使患者死亡风险降至32.00%,手术联合化疗使患者死亡风险降至15.60%,此方案治疗效果最佳。因此,以手术为主的综合治疗是pLCNEC患者预后的保护性因素。

综上所述,肿瘤N分期、M分期是影响pLCNEC患者预后的独立危险因素,治疗方案是影响pLCNEC患者预后的独立保护性因素,早期发现、早期诊断、以手术为主的综合治疗明显延长pLCNEC患者的生存时间。但本研究未能记录患者吸烟史、肿瘤标志物、基因突变、免疫组化相关结果,治疗方案未对比不同化疗方案对患者预后的影响,这些因素可能与患者预后相关,今后进行更大样本量深入研究。