血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平对乳腺癌的诊断价值及与病理因素的相关性分析

王真真,邓青,付云

乳腺癌是世界范围内女性最常罹患的癌症,也是癌症死亡的主要原因,严重威胁女性生命安全[1-2]。目前临床治疗乳腺癌以手术切除并辅以放化疗为主,虽可取得一定疗效,但仍存在较高转移及复发率[3-4]。乳腺癌发病初期无显著临床症状,多数患者首诊时已发展至中晚期,因此探究灵敏度较高的诊断标志物以辅助临床早期诊断至关重要[5-6]。有研究[7-8]发现,三叶因子1(TFF1)在乳腺癌、结肠癌等肿瘤组织中呈现异常高表达,参与肿瘤形成、侵袭等过程。分泌性白细胞蛋白酶抑制因子(SLPI)是保护皮肤及黏膜的重要成分,其过表达往往与侵袭性较强的转移性疾病有关[9]。孕激素受体膜组分1(PGRMC1)属跨膜受体,有研究[10]显示其可调控化疗敏感性及乳腺癌细胞增生。基于此,本研究拟探讨血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平对乳腺癌诊断价值及与病理因素的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经我院医学伦理委员会审批通过(审批号:EC-2023-学0601),选取2018年3月—2023年2月于我院就诊的乳腺癌患者100例为乳腺癌组,同期乳腺良性病患者100例为良性病组。其中乳腺癌组年龄41～66(49.63±4.31)岁;体质量46.3～67.1(54.49±4.09)kg。良性病组年龄40～64(48.57±4.28)岁;体质量44.8～66.7(53.57±4.08)kg。2组年龄、体质量比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 入选标准 纳入标准 :(1)乳腺癌组患者均符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017年版)》[11]中乳腺癌诊断标准;(2)良性病组包含乳腺导管内乳头状瘤、乳腺纤维腺瘤、乳腺囊性增生病;(3)无放化疗治疗史;(4)女性,均为初诊;(5)患者均签署知情同意书。排除标准:(1)严重内科病史;(2)合并其他恶性肿瘤;(3)重要脏器功能衰退者;(4)严重感染者;(5)急慢性传染病患者;(6)免疫性疾病患者。

1.3 检测方法 采集患者入院时外周静脉血5 mL,采用离心机(型号:TD4A-W,厂家:金坛市恒丰仪器)离心(3 500 r/min)处理,分离出血清置于-80℃超低温冰箱待检。采用酶联免疫吸附试验检测血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平,试剂盒来自上海江莱生物。取患者病灶组织以免疫组化法测定雌激素受体(ER)、人表皮生长因子受体-2(HER-2)、孕激素受体(PR),ER、PR为细胞核着色,ER阳性为阳性细胞占比>1%,PR阳性为阳性细胞占比>10%;HER-2为细胞膜着色,- ～ +为阴性,++、+++为阳性。

1.4 观察指标 (1)比较2组患者入院时血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平;(2)比较不同年龄、肿瘤直径、ER、HER-2、PR、TNM分期及有无淋巴结转移乳腺癌患者血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平;(3)分析血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平与病理学参数相关性;(4)分析血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平对乳腺癌的诊断价值。

2 结果

2.1 2组血清指标水平比较 入院时,乳腺癌组血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平均高于良性病组,差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。

表1 2组血清指标水平比较

2.2 不同病理学参数乳腺癌患者血清指标水平比较 入院时,不同年龄、肿瘤直径、ER、HER-2及PR的乳腺癌患者血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);TNM分期Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌患者血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平低于Ⅲ～Ⅳ期,无淋巴结转移乳腺癌患者血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平低于有淋巴结转移,差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。

表2 不同病理学参数乳腺癌患者血清指标水平比较

2.3 血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平与病理学参数的相关性分析 Pearson相关性分析显示,入院时乳腺癌患者血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平与TNM分期、淋巴结转移呈正相关(P<0.001)。见表3。

表3 血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平与TNM分期、淋巴结转移的相关性分析

2.4 血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平对乳腺癌诊断的ROC分析 以乳腺癌患者为阳性样本,以乳腺良性病患者为阴性样本绘制ROC曲线,结果显示,患者入院时血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平诊断乳腺癌的AUC分别为0.634、0.678、0.726,具有一定诊断效能,3个指标联合诊断的AUC最大,为0.804。见表4。

3 讨论

一项关于2000～2020年乳腺癌发病率及死亡率的研究[12]显示,中国乳腺癌的发病率及死亡率呈上升趋势,预计2070年全球乳腺癌新发病例将突破440万,已成为全球严重的社会公共卫生问题。因此,早期有效诊断、及时介入治疗以降低乳腺癌死亡率至关重要。

三叶因子家族为转录调控相关因子,TFF1作为三叶因子家族成员,可通过激活转录阅读区,促使癌细胞持续分裂[13]。本研究结果显示,乳腺癌组入院时血清TFF1水平高于良性病组,提示血清TFF1水平可能与乳腺癌发生相关。分析其原因在于,TFF1可诱导癌基因异常转录,促使上皮细胞恶化,增强上皮细胞黏附、浸润能力,从而参与恶性肿瘤病灶形成。金俊超等[14]研究提及,TFF1可通过抑制癌细胞凋亡、促使癌细胞侵袭及血管形成进而发挥促炎促癌作用。本研究还发现,Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌患者血清TFF1水平低于Ⅲ～Ⅳ期,无淋巴结转移乳腺癌患者血清TFF1水平低于有淋巴结转移;且经相关性分析发现,乳腺癌患者入院时血清TFF1水平与TNM分期、淋巴结转移呈正相关。进一步证实TFF1参与乳腺癌发生发展。张志锋等[15]研究表示,血清TFF1水平与乳腺癌病理学分级及临床分期密切相关,与本研究结果类似。

SLPI主要由黏膜被覆上皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞分泌,具有抗炎、抗蛋白酶活性等作用,可抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等降解导致的黏膜组织损伤,其在乳腺癌、结直肠癌、肺癌等恶性肿瘤中呈现异常高表达,且与肿瘤患者预后情况相关[16]。潘淑芬等[17]研究表示,SLPI可通过调控胰岛素样生长抑制结合蛋白3表达,促进细胞增殖及肿瘤生长。本研究发现,乳腺癌组入院时血清SLPI水平高于良性病组,且Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌患者血清SLPI水平低于Ⅲ～Ⅳ期,无淋巴结转移乳腺癌患者血清SLPI水平低于有淋巴结转移,表示SLPI与乳腺癌发生发展相关。进一步通过相关性分析证实,乳腺癌患者入院时血清SLPI水平与TNM分期、淋巴结转移呈正相关。

PGRMC1为多蛋白孕酮复合物,广泛表达于肝、子宫、肾等组织中,可通过调节细胞色素P450,调控细胞周期、类固醇应答、P4信号通路等[18-19]。本研究结果发现,乳腺癌组入院时血清PGRMC1水平高于良性病组,提示PGRMC1可能参与乳腺癌发生过程。究其原因在于,PGRMC1可参与类固醇及雌孕激素生成、分泌及药物脂质代谢,并通过调控谷胱甘肽促使肿瘤细胞增殖分化。赵越等[20]研究表示,PGRMC1可结合孕激素结合蛋白等,影响细胞生长及凋亡;在另一项研究[21]中发现,PGRMC1可能通过调节雌激素受体信号通路促使乳腺癌细胞恶性进展。本研究通过对不同病理学参数乳腺癌患者血清PGRMC1水平比较发现:Ⅰ～Ⅱ期低于Ⅲ～Ⅳ期,无淋巴结转移低于有淋巴结转移。进一步通过相关性分析发现,乳腺癌患者入院时血清PGRMC1水平与TNM分期、淋巴结转移呈正相关,证实PGRMC1与乳腺癌发生发展密切相关。

基于此,本研究推测检测血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平可能有助于辅助临床诊断乳腺癌。进一步通过ROC曲线分析发现,患者入院时血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平诊断乳腺癌的AUC分别为0.634、0.678、0.726,具有一定诊断效能;3指标联合诊断的AUC为0.804,高于各指标单一诊断,具有较高诊断效能。

综上所述,乳腺癌患者血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平变化与乳腺癌发生发展密切相关,联合检测可有效辅助临床早期诊断乳腺癌,具有较好诊断效能。临床应积极监测血清TFF1、SLPI、PGRMC1水平,以便及时给予有效治疗,改善乳腺癌患者临床结局。