IgG4相关性硬化性胆管炎的诊治进展

赵得华，卢 昕，何林蓉*

（1.保定市第一中心医院风湿免疫科，河北保定 071000；2.中日友好医院风湿免疫科，北京 100029）

自上世纪90年代医学界认识自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）后，许多学者发现AIP 常伴发肝内外胆管狭窄，并且对类固醇激素治疗反应良好。起初这被认为是原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）的特殊类型。但随着IgG4 相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）概念的提出，学术界对IgG4-RD的认识逐渐深入，学者们发现IgG4-RD 常累及胆管，2007年IgG4 相关性硬化性胆管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）的概念被正式提出。

IgG4-SC 可出现胆管组织的IgG4 阳性浆细胞、淋巴细胞浸润，引起胆管壁纤维化，导致胆管进行性狭窄和破坏。由于IgG4-SC 发病率低、临床研究不足，且易与PSC、胆管癌相混淆，风湿科医生应提高对IgG4-SC 的认识，避免误诊、误治。

1 流行病学

我国尚缺乏大规模的IgG4-SC 流行病学资料，国际上也少有对IgG4-SC 的大规模流行病学调查。Tanaka A等[1]2020年在日本的一项大规模流行病学研究显示，IgG4-SC 的患病率为2.18/10 万，发病高峰年龄为60～80 岁，男性比例约为79.5%，5年和10年的总生存率分别为95.3%和89.0%。2020年美国的一项对就诊于Mayo 诊所的89 例IgG4-SC 患者研究显示，男性占比约为81%，中位诊断年龄为67岁[2]。

2 发病机制

目前主流观点认为B 淋巴细胞、辅助性T 淋巴细胞（Th2）、CD4+细胞毒性T 淋巴细胞（CTLs）等参与了疾病的发生[3]。当自身抗原（如乳铁蛋白、碳酸酐酶II 等）或外来抗原（如微生物、溶剂、工业气体等）触发免疫反应时，Th2细胞的比例增加，进而刺激B细胞的增殖活化。Th2 细胞还可分泌多种细胞因子刺激浆细胞分泌的免疫球蛋白向IgG4 转换、促进嗜酸性粒细胞的募集/激活，其中转化生长因子-β（TGF-β）可激活成纤维细胞，促进组织纤维化[4，5]。CTLs 亦可通过表达IL-1β、TGF-β1 和干扰素γ 等细胞因子，诱导慢性炎症和纤维化的产生[6]。

IgG4在疾病中的作用尚未完全阐明。研究数据表明，IgG4可削弱IgG1的促炎作用。Hubers LM 等[7]的一项研究发现，IgG4-RD 患者中IgG1介导的针对膜联蛋白A11的促炎反应可能通过特异性IgG4 抗体的形成而减弱，这表明IgG4 在IgG4-RD 中的抗炎作用，且这些针对膜联蛋白A11的特异性IgG4 和IgG1 抗体仅在累及胆道或胰腺、或唾液腺的IgG4-RD患者的血清中检测到，而在胰胆管恶性肿瘤及PSC患者中未检测到。

IgG4-RD 的遗传学研究尚不充分，近年来一些研究发现了可能与发病有关的基因。较新的一项研究是2019年针对日本人群中IgG4-RD的全基因组关联研究，该研究确定了2 个易感基因，即人类白细胞抗原（HLA）-DRB1 和Fcγ受体2B（FCGR2B）[8]。

3 临床特征

3.1 临床表现

IgG4-SC 主要表现为梗阻性黄疸，并有腹痛、皮肤瘙痒、体重下降、发热等非特异症状，少数患者出现肝功能失代偿表现[9]。约25%的患者可能无症状，仅表现为肝功能或影像学异常，或在累及其他组织或器官的IgG4-RD常规筛查时发现[10]。Tanaka A 等[1]对日本的IgG4-SC 流行病学研究发现83.7%的IgG4-SC患者合并AIP。

IgG4-SC 属于IgG4-RD 的范畴，可以合并任何一种或几种IgG4-RD[11，12]。因此，IgG4-SC 患者还可出现颌下腺、泪腺、肺、鼻窦、腹膜、肾、腹膜后等组织或器官的受累[13]。合并AIP、涎腺炎、泪腺炎、腹膜后纤维化病变时，有助于IgG4-SC的诊断[1]。

3.2 实验室检查

IgG4-SC 患者的最显著特征即为血清IgG4 升高。通常情况下受累的器官越多、疾病的活动度越高，血清IgG4升高越明显。但是，血清IgG4升高并不是诊断IgG4-SC的特异指标，PSC、胆管癌、胰腺癌等患者的血清IgG4 也可能升高。Chen JH 等[14]研究发现约有90%的IgG4-SC 患者血清IgG4 升高；而在PSC 和胆管癌患者中，血清IgG4 升高的比例分别为9%～22%和8%～14%。日本的一项多中心研究将血清IgG4 水平135mg/dl 作为诊断的临界值，并且以207mg/dl为临界值可以准确区分3型、4型IgG4-SC与胆管癌，特异度达100%[15]。欧洲的一项研究显示，以血清IgG4＞560mg/dl 鉴别IgG4-SC 与PSC 的特异度和阳性预测值达到了100%[16]。Park JK 等[17]研究认为，在区分IgG4-SC 和PSC 时，IgG4/IgG1＞0.087 和IgG4/（IgG1+IgG3）＞0.081 的准确性显著高于单独的IgG4＞135mg/dl。

IgG4-SC 患者其他血清生化异常主要表现为胆汁淤积，包括血清胆红素、碱性磷酸酶、γ谷氨酰转肽酶等升高，部分患者可出现转氨酶轻度升高。此外，还可能有IgG、IgE、嗜酸性粒细胞升高及ANA阳性等[18]。

3.3 影像学检查

经内镜逆行性胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）与磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）是诊断IgG4-SC常用的影像学检查手段。鉴于ERCP 的有创性，MRCP作为无创胰胆管成像技术，成为IgG4-SC的首选检查手段。IgG4-SC 的典型影像学表现为胆管狭窄、近端胆管扩张和胆管壁弥漫性增厚。根据胆管受累部位的不同，将IgG4-SC 分为4 种类型。1 型的特征为胆管狭窄仅累及胆总管下段；2型的特征为肝外胆管、肝内胆管弥漫性狭窄，其中2a 型肝内胆管狭窄并伴上游胆管的扩张，2b 型肝内胆管狭窄不伴狭窄前扩张，或有胆管分支减少；3型的特征为胆总管下段和肝门部胆管狭窄；4 型的特征为仅肝门部胆管狭窄。在4 种类型的IgG4-SC 中，以1 型最为常见。日本进行的一项调查显示[10]，1 型IgG4-SC 的比例约为64%，远高于2、3、4型的13%、10%和10%。

超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）与胆管腔内超声（intraductal ultrasonography，IDUS）可评估胆管壁的厚度、识别管壁及管腔形态，这有助于协助IgG4-SC 的诊断，同时在鉴别胆管癌和PSC 时发挥显著作用。EUS 和IDUS 的声像特点包括：胆管壁环形对称性增厚、内外边缘光滑、胆管壁层次可见、胆管狭窄处的内部回声均匀。根据EUS 表现鉴别IgG4-SC 和胆管癌的敏感度、特异度分别达到86%和95%[19]。IDUS 最典型的表现是非狭窄区域的胆管管壁增厚。非狭窄处胆管壁厚超过0.8mm 高度提示IgG4-SC，有助于与胆管癌和PSC相鉴别。

3.4 病理学检查

IgG4-SC 典型的病理表现为胆管组织大量淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎，可有嗜酸性粒细胞浸润。免疫组化表现为大量IgG4阳性浆细胞浸润，IgG4阳性浆细胞＞10/HPF，IgG4 阳性浆细胞数/IgG 阳性浆细胞数比值＞40%。

病理诊断需通过胆管活检取材。由于IgG4-SC 患者的胆管上皮组织通常是正常的，活检组织需要包含胆管黏膜下层或更深层的组织结构，内镜下使用活检钳取材操作难度较大[11]。由于IgG4-SC 除累及肝外胆管外，也可累及肝内小胆管，故通过肝脏穿刺活检可能获取典型的IgG4-SC病理标本。但是据文献报道，仅有约25%的IgG4-SC存在典型的小胆管受累，大多仅表现为汇管区的炎细胞浸润[1]，故肝脏穿刺活检获取IgG4-SC 典型病理表现的阳性率不高。病理学检查的作用不仅在于诊断，对鉴别胆管癌、PSC等疾病亦有重要意义。

4 诊断标准

目前尚无公认的诊断IgG4-SC 的“金标准”。常用的诊断标准有美国的HISORt 标准[20]和日本的IgG4-SC 临床诊断标准[21]。HISORt 标准是2008年美国学者根据影像学、血清学、组织学、其他组织器官受累及治疗反应等5 个方面提出的IgG4-SC 诊断标准。目前应用较广泛的是2012年日本的IgG4-SC 临床诊断标准，该标准纳入了特征性的胆管影像学表现、血清IgG4 水平、是否存在合并症（AIP，或IgG4 相关性泪腺炎、唾液腺炎或腹膜后纤维化）以及特征性的病理表现，类固醇激素治疗的有效性作为额外的诊断标准（见表1）。对难以确诊的IgG4-SC 患者，可以进行诊断性糖皮质激素试验，通过评估治疗前后的血清学和影像学变化来协助诊断[11]。2020年日本学者[12]对2012的标准进一步修订，修订后的临床诊断首先将患者归类为“有AIP”或“无AIP”，并根据胆管造影进行分类，临床标准则包括6 个方面，即肝内和/或肝外胆管狭窄、胆管壁增厚、血清学结果、病理学结果、其他器官受累和类固醇治疗的有效性[22]。相比于2012年诊断标准，2020年诊断标准更加细化、规范。但2012年诊断标准更加简明、可操作性强，因此仍是临床医生诊断时的选择之一。

表1 日本2012年IgG4-SC临床诊断标准[21]

5 治疗

糖皮质激素是IgG4-SC 诱导缓解的一线治疗方案。2019年日本指南[23]建议初治以0.6mg/kg/d（30～40mg/d）泼尼松龙口服2～4 周诱导缓解，此后每1～2 周减少5mg，2～3个月后减至5mg/d 并维持治疗3年。病情缓解的表现包括临床症状缓解、影像学改善、血清IgG4 水平降低[24]。当患者糖皮质激素治疗无效，或缓解后复发，或存在糖皮质激素禁忌证时，可联合应用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤。利妥昔单抗是一种针对B淋巴细胞的单克隆抗CD20抗体，通过耗竭B淋巴细胞发挥作用，可用于对糖皮质激素、免疫抑制剂治疗反应不佳或不耐受的难治性患者[25]。

IgG4-SC 复发率可达19%～50%[10]。病情缓解后长期低剂量激素维持治疗2～3年，可有效降低复发风险[26]。造成高复发率的机制尚不明确，预测复发的已知危险因素包括诊断时的高血清IgG4 水平、肝外/肝内近端或多处胆管狭窄，以及初次发作时胆管壁较厚[11]。欧洲指南[27]建议，对有复发危险因素或已复发的患者，予以糖皮质激素加免疫抑制剂（吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤等）维持治疗。然而，加用免疫抑制剂对降低IgG4-SC 长期复发率的效果暂不明确，需要更多的大样本临床研究数据。考虑这些药物的副作用，应谨慎考虑，酌情使用。

6 总结与展望

IgG4-SC 的诊断需要结合临床表现、影像学、病理学和血清学综合判断，同时需要与PSC、胆管癌等疾病相鉴别。由于发病率低，临床研究不足，在流行病学、发病机制、治疗策略、复发风险预测等方面需要更多的研究阐明，这将有助于IgG4-SC 的诊断及预后判断，避免误诊、误治，也有助于合理化、精准化治疗。