基于GAMLSS模型的北京地区儿童C反应蛋白百分位数分布曲线和参考值

戴淑芝 宋美燕 米腊腊 张 敏 马丽娟

（1.首都儿科研究所检验中心，北京 100020；2.山西医科大学基础医学院山西省出生缺陷与细胞再生重点实验室，山西 太原 030006；3.首都儿科研究所儿童发育营养组学北京市重点实验室，北京 100020）

C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是感染性疾病、组织损伤、经典补体途径激活时肝脏产生的一种急性时相反应蛋白。外周血CRP水平异常升高是发生感染的指征[1]。儿童处于生长发育阶段，是一类相对特殊的群体，建立生长发育不同阶段儿童外周血CRP参考区间对感染性疾病的诊断和治疗有重要意义。本研究依据北京地区629名12岁以下健康儿童的末梢全血CRP检测结果，采用GAMLSS模型建立不同年龄和性别儿童末梢全血中CRP百分位数标准曲线。

1 材料和方法

1.1 研究对象

采用间接抽样技术选取2015年1月-2020年6月首都儿科研究所常规体检的1个月～12岁表观健康儿童、择期行包茎手术、雀斑、耵聍栓塞和屈光不正或斜视儿童。排除标准：1）患过敏性疾病和自身免疫性疾病；2）有心脏、肝脏、肺、肾和血液系统慢性疾病史；3）2周内有手术史或药物摄入史；4）关键信息缺失。共纳入724名研究对象，依据CRP≥10 mg/L排除71名CRP病理性升高儿童[2]，采用Dixon法剔除4例异常值，最终纳入629名儿童。按年龄分为＜2岁组、2～＜4岁组、4～＜6岁组、6～＜8岁组、8～＜10岁组、10～＜12岁组。本研究经首都儿科研究所医学伦理委员会批准（SHERLLM2020023）。

1.2 CRP检测

严格按ISO 15189认证实验室的要求，采用QuikRead go CRP特定蛋白检测仪（上海基恩公司）和配套试剂检测CRP。采用低、高2个水平的内部质控品验证检测方法的准确度和精密度。采用北京市临床检验中心室间质量评价样本完成外部质量评价（每年2次），室间质量评价样本偏移范围为-2.26%～15.02%，满足北京市临床检验中心要求。

1.3 统计学方法

采用基于中位数、标准差、偏度、峰度4个参数和Box-Cox-t分布的GAMLSS模型，使用R 4.1.3软件中的GAMLSS程序包完成统计。在模型拟合中考虑年龄、性别等因素，采用赤池信息准则（Akaike information criterion，AIC）评价模型拟合程度，根据显示最佳拟合优度的模型构建北京地区1个月～12岁儿童末梢全血CRP水平P50、P75、P90、P95、P97和P99百分位数曲线。

2 结果

2.1 不同年龄、性别儿童CRP总体特征

男童、女童各组偏度系数分别为0.20～0.75、0.48～1.08，各年龄组CRP均呈偏态分布。采用GAMLSS法通过Box-Cox转换后得到的CRP百分位数曲线和百分位数值优于直接对未转换数据排序而制定的百分位数曲线和百分位数值。＜2岁组男童CRP水平高于女童，其他年龄组男、女童之间CRP差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 不同年龄、性别儿童末梢全血CRP水平分布

2.2 不同年龄、性别儿童CRP百分位数分布特征

采用GAMLSS模型构建不同性别、年龄儿童末梢全血CRP 的百分位数曲线和百分位数分布及参考值，见图1、表2。＜6岁男童的CRP水平随年龄增长而降低，6～12岁男童的CRP水平随年龄增长而升高；＜9岁女童的CRP水平随年龄增长而升高，9～12岁女童的CRP水平随年龄增长而降低。

图1 不同年龄、性别儿童CRP百分位数曲线

表2 不同年龄、性别儿童CRP百分位数分布和参考值 mg/L

3 讨论

基于原始数据的百分位数法、正态分布法、Hoffmann法是常用的参考区间建立方法，但上述方法无法获知数据分布信息[3]。儿童生长发育参数和血液检测指标分布复杂，与年龄、性别等因素相关。GAMLSS模型是2005年被提出的半参数的一元回归模型[4]，是世界卫生组织推荐的绘制生长发育曲线的标准方法[5]，在欧洲儿童血清高敏C反应蛋白[6]、中国儿童身高[7]、血压[8]等指标的百分位数曲线和参考区间建立中应用广泛。本研究应用GAMLSS模型建立了北京地区1个月～12岁儿童末梢全血CRP百分位数曲线和参考值。

本研究＜9岁女童和6～12岁男童CRP水平随年龄增长而升高，其趋势与国外文献报道[6]一致，即儿童外周血中CRP水平随年龄增长逐渐增加，直至达到成人水平。低年龄段（＜6岁）男童CRP水平随年龄增长而降低，与SCHLENZ等[6]基于欧洲2～11岁儿童的研究结果相符。SCHLENZ等[6]认为，低年龄儿童更易发生亚临床感染是该年龄段儿童CRP水平高的原因。本研究结果显示，＜2岁组男童CRP水平高于女童（P＜0.05），其他年龄组男、女童之间CRP水平差异无统计学意义（P＞0.05），与RÖDÖÖ等[9]在加拿大0～18岁人群和COLANTONIO等[10]在瑞典6个月～18岁人群中得出的研究结论一致。

本研究尚有一些不足之处：1）10～12岁女童的例数较少，因此该年龄段女童百分位数分布和参考值可靠性不足，尚需进一步完善；2）本研究为横断面调查，设计队列研究，选择同一群体连续监测年龄增长后外周血CRP水平变化情况，更能反映CRP随年龄变化趋势；3）本研究纳入研究对象为北京地区儿童，仅能代表北京地区儿童末梢全血中CRP情况。

综上所述，本研究应用GAMLSS模型建立了北京地区1个月～12岁儿童末梢全血CRP的百分位数曲线和参考值，可为儿童感染性疾病的诊断和治疗提供参考。