布瓦西坦的合成工艺研究

何健，刘可可，刘源

（上药康丽（常州）药业有限公司，江苏常州 213105）

布瓦西坦（图1），化学名(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，是第三代新型抗癫痫药物，于2016 年获得欧洲医药管理局（EMA）和美国食品药品管理局（FDA）批准，用于治疗局灶性癫痫病[1]。布瓦西坦作为辅助性治疗药物，针对16 岁以上患有癫痫的人群，当发生间歇性部分发作时，使用布瓦西坦会有很好的快速治疗效果。口服能够被快速吸收，10 min 内可达到巅峰浓度，通过对细胞色素的依赖性和非依赖性途径代谢，其代谢物被肾脏消除。药代安全性相较于前两代抗癫痫药物大幅提升，甚至比一些新型药物还要高，如比左乙拉西坦安全性高20倍以上，市场价值有目共睹[2]。

图1 布瓦西坦分子结构

布瓦西坦作为小分子结构药物，有两个手性中心，最难的是4R 手性中心的构建，分子结构见图1。其合成的方法有很多种，但是符合工业化生产要求的却不多。

（1）手性柱拆分。DIFFERDING 等[3]最后通过钯碳氢化还原呋喃酮位置上的双键，还原为单键后使用HPLC 手性柱拆分，获得最终的产品，收率有60%。THIERRY 等[4]以(S)-2-氨基丁酰胺和5-羟基-4-丙基呋喃酮为起始物料，用硼氢化钠还原胺化，再利用钯碳氢化还原双键，后经过HPLC 进行拆分得到最终产品，工艺流程如图2。这类方法需要依靠昂贵的仪器，生产效率低下，生产成本较高，基于目前的技术水平而言很难实现工业化，目前仅用于实验室制备。

图2 THIERRY 等采用的布瓦西坦合成路线

（2）化学拆分。WANG 等[5]通过化学拆分法合成布瓦西坦，经过环合、格式反应、高温脱羧等一系列高危反应，最终收率只有16.5%，完全不符合生产需求。虽然采用不对称合成法可避免使用手性柱拆分，但是采用化学拆分的工艺路线较长，高危工艺多，危险系数较高。

（3）其他方法。针对4R 这一手性中心，可以通过酶催化双键获得，但是选择比较困难。还可以通过引入手性催化剂对双键进行还原，如高安丽等[6]归纳的不对称合成加氢综述，详细介绍了不同的手性钌配体催化剂对碳碳双键、碳氧双键、碳氮双键的不对称催化还原。这些配体容易获得，价格经济，可作为备选参考。HUGHES 等[7]利用手性催化剂(S)-p-Binap-Ru 成功对呋喃酮的双键进行不对称氢化还原，得到了右旋产物。

结合以上工艺方法和难点，针对4R 这一手性中心的构建，本文选择对双键进行手性还原，通过引入手性钌配体Binap-Ru 催化反应来构建手性中心。

1 材料与方法

1.1 试剂与仪器

正戊醛、吗啡啉、乙醛酸，试剂级，上海麦克林生化科技有限公司；S-2-氨基丁酰胺盐酸盐，工业级，江苏艾康生物医药研发有限公司；(s,s)-n-(对甲苯磺酸)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌（Binap-Ru），工业级，陕西瑞科新材料股份有限公司；2.0 mol/L 氨的异丙醇溶液，试剂级，阿拉丁试剂（上海）有限公司；36%盐酸，工业级，常州市海通化工有限公司。

AUW220D 电子天平，日本岛津公司；ZF20G 暗箱式紫外分析仪，上海宝山顾村电光仪器厂；DZF6050烘箱，上海精密科学仪器有限公司；DHJF4002 低温冷冻机，郑州长城科工贸有限公司；DF101S 集热式恒温加热磁力搅拌器，郑州科泰实验设备有限公司；RV10 旋转蒸发仪，德国艾卡公司；1260 液相色谱仪，美国安捷伦公司；Bruker AV Ⅱ-600MHz、400MHz，瑞士Bruker 公司。

1.2 布瓦西坦的合成

1.2.1 化合物a 的合成

在三颈烧瓶中加入7.5 mL 正庚烷、1 mL 水和2.6 g 吗啡啉，降温至10 ℃以下，滴加3.7 g 乙醛酸，反应放热。转移至室温下保温1.5 h。滴加2.15 g 正戊醛，滴加完保温0.5 h，取样作为对照。保温完，升温到50 ℃保温反应，薄层层析（TLC）点板跟踪。反应完，加入5 g 浓盐酸，保温1.5 h，TLC 点板跟踪。反应完后静置分层，弃去有机相，水层用6 mL 正庚烷洗3 次，用6 mL×3 甲叔醚萃取3 次，合并有机相；有机相加入6 mL 饱和食盐水洗涤，弃去水相；加入6 mL 饱和食盐水和1.5 mL 饱和碳酸钠洗涤，重复2 次；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，少量甲叔醚淋洗，滤液浓缩至干[8-9]，得产品2.7 g。反应式见图3。

图3 化合物a 的合成反应式

1.2.2 化合物b 的合成

在圆底烧瓶中加入3 g的S-2-氨基丁酰胺盐酸盐，10 mL 异丙醇溶解降温至5 ～10 ℃，滴加10.8 mL的2.0 mol/L 氨的异丙醇溶液，保温搅拌6 ～7 h。保温毕抽滤，加入0.3 g 无水MgSO4，室温下滴加2.7 g化合物a，TLC 点板跟踪，至底物消失。反应完，降温至5 ～10 ℃，将配好的NaBH4水溶液滴加进去（称取0.43 g 的NaBH4放入8 mL 水），内温不超过15 ℃，持续搅拌0.5 h，加入2.8 mL 丙酮，调节pH 至7 ～8，升温至50 ℃反应10 ～12 h。TLC 点板跟踪，反应完之后浓缩，加入6 mL 水，10 mL 乙酸乙酯提取3 次；合并有机相，干燥，过滤，浓缩有机相，得1.6 g 黄色油状物。

1.2.3 布瓦西坦粗品的合成

在三颈烧瓶中加入2.5 mL 甲醇和0.9 mL 甲酸，控制温度在0 ～10 ℃，滴加1.2 mL 三乙胺，滴完搅拌30 min，将中间体化合物b 投入还原液中，并加入0.07 g 手性钌催化剂（(S)-BINAP-RU），升温至50 ℃左右反应，HPLC 跟踪。反应完浓缩，加入4 mL 乙酸乙酯带蒸一次，加入12 mL 乙酸乙酯、3 mL 饱和食盐水洗两次，1 mL 饱和碳酸钠溶液和2 mL 饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得到0.9 g 红黑色油状物。向油状物瓶中加入6 mL 异丙醚升温至60 ℃，溶清，降温析晶，室温搅拌2.5 h，抽滤，得0.6 g棕色固体。 反应式见图4。

图4 布瓦西坦的反应式

1.2.4 布瓦西坦成品

在三颈烧瓶中投入0.6 g 布瓦西坦粗品和5 mL异丙醚，加热回流至溶清，加入0.05 g 活性炭进行吸附，30 min 后趁热抽滤，快速转移至另一个三颈烧瓶内，升温溶清，后降至40 ℃保温搅拌10 ～12 h，再降至20 ℃保温搅拌10 ～12 h。保温毕抽滤，减压烘料得0.4 g 布瓦西坦。

1.3 样品检测及分析

1.3.1 液相色谱

布瓦西坦测定条件：表面共价键合纤维素-三(3.5-二氯苯基氨基甲酸醋)的硅胶柱，如CHIRALPAKB IC（4.6 mm×250 mm，5 μm）或效能相当色谱柱；正己烷-异丙醇为流动相，流速为1.0 mL/min，检测波长210 nm，柱温为30 ℃，采集时间30 min。

化合物a 测定条件：表面共价键合有直链淀粉- 三(3,5- 二甲基氨基甲酸) 的硅胶柱，如CHIRALPAK IA（4.6 mm×150 mm，5 μm）；流动相正己烷、乙醇、三氟乙酸体积比为12 ∶19 ∶1，流速为1.0 mL/min，检测波长210 nm，柱温为30 ℃，采集时间70 min。

1.3.2 样品收率

化合物a、化合物b 和布瓦西坦粗品（中间产物）的收率按公式（1）计算，布瓦西坦成品的收率按照公式（2）计算。

式中，m1和m2分别为产物质量和投入品质量，M1和M2分别为产物分子量和投入品分子量，对于化合物a、化合物b 和布瓦西坦粗品，其投入物分别为正戊醛、化合物a 和化合物b；md和mc分别为布瓦西坦成品质量和粗品质量。

2 结果与分析

2.1 布瓦西坦及化合物a 纯度

布瓦西坦及化合物a 的液相色谱如图5 和图6 所示，从图上可以看出，布瓦西坦出峰时间为12.77 min，纯度99.43%；化合物a 出峰时间为31.34 min，纯度98.1%。

图5 布瓦西坦液相图谱

图6 化合物a 液相图谱

2.2 布瓦西坦及化合物a 收率

根据上述计算公式，化合物a 收率为76.08%，布瓦西坦粗品和成品的收率分别为37.5%和收率66.67%。

2.3 布瓦西坦及化合物a 核磁表征

（1）布瓦西坦。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ6.43（s，1H），5.78（s，1H），4.46（dd，J=8.8，6.9 Hz，1H），3.50（dd，J=9.7，7.9 Hz，1H），3.05（dd，J=9.8，7.1 Hz，1H），2.58（dd，J=16.8，8.6 Hz，1H），2.39 ～2.27（m，1H），2.07（dd，J=14.8，6.4 Hz，1H），2.00～1.88（m，1H），1.75～1.62（m，1H），1.46～1.37（m，2H），1.37 ～1.29（m，2H），0.91（td，J=7.3，5.2 Hz，6H）。

（2）化合物a。1H NMR（600 MHz，CDCl3）：δ6.04（s，1H），5.84（s，1H），2.50 ～2.43（m，1H），2.38 ～2.31（m，1H），1.73 ～1.54（m，2H），1.00（t，J=7.4 Hz，3H）。

3 结论

本研究团队对第三代抗癫痫药物布瓦西坦的合成进行了深入研究，结合前人的研究经验，引入手性催化剂钌配体，完成催化转移氢化反应，可以直接合成出布瓦西坦成品。其工艺危险系数低，避免使用手性柱拆分，提高效率，是一次突破性尝试，但收率较低，还需要进一步探索。