乌司他丁预防内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎的循证学评价Δ

郑子恢,高 峰,赵紫楠,张碧华,金鹏飞#(.北京医院药学部,国家老年医学中心,中国医学科学院老年医学研究院,北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院),北京 00730; .中央军委联合参谋部警卫局卫生保健处,北京 0007)

蛋白酶抑制剂可抑制多种蛋白酶活性,终止炎症反应,降低炎症对胰腺的损害,常用药物包括甲磺酸加贝酯和乌司他丁。乌司他丁的主要成分是从男性新鲜尿液中分离纯化的糖蛋白。乌司他丁能广泛抑制胰蛋白酶、磷脂酶A2、弹性蛋白酶等多种蛋白水解酶,并能显著降低急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)患者血清淀粉酶(AMY)及胰淀粉酶(PAMY)活性,改善患者腹痛症状,也可预防内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)的发生。近年来,AP发病率显著升高,全世界年发病率为13～45/10万[1];我国近20年来的AP发病率由0.19%升至0.71%,致死率高达13～35%[2]。ERCP术导致的胰腺炎较常见且较严重,发生率为1%～10%,高危患者发病率可达30%[3]。根据现有文献报道,乌司他丁被广泛用于PEP的临床治疗,但大部分研究纳入的病例数较少(单组<100例),且多为单中心的临床经验总结,缺乏高等级的医学证据,其有效性、安全性及经济性与其他阳性药物相比还有一定的争议。卫生技术评估(health technology assessment,HTA)是综合最佳证据,对某项卫生技术进行快速分析定性,为临床和政府相关决策部门提供相应循证依据[4-6]。为进一步评估乌司他丁在预防PEP方面的有效性、安全性及经济性,构建高质量的循证依据,更好地指导临床合理用药,本研究拟采用快速HTA方法,综合评估乌司他丁的有效性、经济性和安全性,对证据进行循证分析,包括治疗的风险和益处。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)研究类型:HTA报告、药物经济学研究和系统评价(SR)/Meta分析。(2)研究对象:PEP患者,严重程度等级不限。(3)干预措施:对照组患者采用常规治疗或其他阳性药物治疗,观察组患者采用乌司他丁治疗。(4)排除标准:妊娠期与哺乳期妇女;对治疗药物过敏者;基础实验;动物实验;针对同一人群重复研究或重复发表的文献;无法获得全文的文献。

1.2 文献检索策略

检索the Cochrane Library、Embase、PubMed、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)以及各大卫生技术评估网站。关键词包括“内镜逆行胰胆管造影术”“乌司他丁”“急性胰腺炎”“acute pancreatitis”和“urinastatin”等,进行主题检索和全文检索。检索时限为建库至2022年12月。

1.3 质量评价

(1)利用“A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews 2”(AMSTAR 2)量表[7]评价SR/Meta分析的质量,涉及数据是否具有可重复性、是否具有前期设计预案、检索是否全面等项目,分为“高”“中”“低”等层次。(2)利用“Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards”(CHEERS)量表[8]评价经济学研究的质量,质量评价条目:①标题;②摘要;③目的及背景;④人群;⑤地区及流程;⑥研究视角;⑦参照;⑧时间范畴;⑨贴现率;⑩健康指标;效果及计算;偏好评估及计算;资源及成本核算;货币及时间转换;模型选择;模型假设;分析方法;研究选用参数;效果及成本增量;不确定性;亚组结果;主要发现、局限性、外推性及一致性;基金资助;利益冲突。

1.4 数据分析

对于纳入的药物经济学研究、HTA报告及SR/Meta分析,采用描述性分析方式进行汇总及总结。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略共检索到文献105篇,经过剔重及阅读文题和摘要后初筛,进一步阅读全文复筛,最终纳入10篇文献,其中SR/Meta分析8篇[9-16],经济学研究2篇[17-18],见图1。

2.2 纳入文献的基本特征和质量评价

纳入的SR/Meta分析的基本特征及质量评价结果见表1,经济学研究的基本特征及质量评价结果见表2—3。

表1 纳入的SR/Meta分析的基本特征及质量评价Tab 1 Basic characteristics and quality evaluation of SR/Meta-analysis

表2 纳入的经济学研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of economic studies

表3 纳入的经济学研究的质量评价Tab 3 Quality evaluation of economic studies

2.3 分析结果

2.3.1 有效性评价:(1)PEP发生率。8项SR/Meta分析对乌司他丁预防PEP的发生进行了研究。①6项SR/Meta分析[9-10,12-15]对乌司他丁与安慰剂的PEP发生率进行了比较,除文献[14]的研究结果不同外,其他研究结果均一致,乌司他丁高剂量(≥150 000 U)时,乌司他丁降低PEP发生率的效果优于安慰剂,差异有统计学意义(P<0.05);乌司他丁低剂量(<150 000 U)时,并不能起到明确降低PEP发生率的作用,与安慰剂比较,差异无统计学意义(P>0.05)。对文献[14]纳入的研究进行分析,发现文献[14]中1项RCT研究的乌司他丁剂量为100 000 U,且病例数较大(n>100);当文献[14]去除该项RCT进行敏感性分析后,与另5项研究[9-10,12-13,15]结论一致。②5项SR/Meta分析[9,12-13,15-16]直接比较了乌司他丁与加贝酯降低PEP发生率的效果,结果均显示,乌司他丁与加贝酯在降低PEP发生率方面的差异无统计学意义(P>0.05)。③1项网状Meta分析[11]对乌司他丁、加贝酯、生长抑素及萘莫司他进行了间接比较,结果显示,在降低PEP发生概率方面,生长抑素(静脉团注)>萘莫司他>乌司他丁>生长抑素(大剂量静脉滴注)>加贝酯。(2)高淀粉酶血症发生率。8项SR/Meta分析对乌司他丁降低高淀粉酶血症发生率进行了研究。①6项SR/Meta分析[9-10,12-15]对乌司他丁与安慰剂的高淀粉酶血症发生率进行了比较,除文献[14]的研究结果不同外,其他研究结果均一致,乌司他丁高剂量(≥150 000 U)时,乌司他丁降低高淀粉酶血症发生率的效果优于安慰剂,差异有统计学意义(P<0.05);乌司他丁低剂量(<150 000 U)时,并不能起到明确降低高淀粉酶血症发生率的作用,与安慰剂比较,差异无统计学意义(P>0.05)。对文献[14]纳入的研究进行分析,发现文献[14]中1项RCT研究的乌司他丁剂量为100 000 U,且病例数较大(n>100);当文献[14]去除该项RCT进行敏感性分析后,与另5项研究[9-10,12-13,15]结论一致。②1项网状Meta分析[11]对乌司他丁、加贝酯、生长抑素及萘莫司他进行了间接比较,结果显示,在降低高淀粉酶血症发生概率方面,生长抑素(大剂量静脉滴注)>生长抑素(静脉团注)>乌司他丁,加贝酯及萘莫司他未体现出降低高淀粉酶血症发生率的作用。

2.3.2 安全性评价:1项研究[16]对乌司他丁的安全性进行了描述性分析,乌司他丁的安全性良好,不良反应主要表现为皮疹、唾液分泌增加、丙氨酸转氨酶轻微升高、胃肠道反应及注射部位血管痛。

2.3.3 经济性评价:1项研究[17]从医疗机构角度出发,对乌司他丁、奥曲肽(合资)及常规治疗的成本-效果进行了比较,结果显示,在总费用方面,乌司他丁组<奥曲肽(合资)组<常规治疗组,差异有统计学意义(P<0.01)。1项研究[18]使用增量成本-效果比(ICER),从医疗机构角度出发对4种抑制胰酶活性药物在治疗PEP的成本-效果方面进行了比较,ICER从低至高排序为生长抑素(国产)组<加贝酯(国产)组<奥曲肽(国产)组<乌司他丁组,表明乌司他丁成本最高,但效果最好,进行敏感度分析支持结果的稳定性。

3 讨论

乌司他丁不仅可以阻断体内外蛋白酶的水解,且具有抗炎特性[19]。乌司他丁在炎症过程中被中性粒细胞弹性蛋白酶降解后,释放到尿液和血液中[20]。

本研究共纳入8项SR/Meta分析[9-16]。有效性指标包括PEP发生率、高淀粉酶血症发生率,各研究的结果基本一致,在乌司他丁对比安慰剂的研究中发现,仅当乌司他丁高剂量(≥150 000 U)时,才能表现出明显的预防PEP的作用,可有效降低PEP及高淀粉酶血症的发生率,当乌司他丁低剂量(<150 000 U)时,并不能明确预防PEP的发生,与安慰剂的差异无统计学意义(P>0.05);乌司他丁对比加贝酯的研究结果显示,两者在降低PEP发生率方面的效果基本一致,差异无统计学意义(P>0.05)。在安全性方面,乌司他丁的安全性良好,不良反应多为偶发轻型,停药后均可自愈。2019年美国药师协会公开的一项研究结果显示,对9家医院11 252例使用乌司他丁患者进行监测评估,药品不良反应发生率为0.98%,去除不合理用药患者后,乌司他丁导致的药品不良发生率为3.06%,其中86.72%为轻度反应,主要临床表现为皮肤及胃肠道反应,除1例患者使用炉甘石外用,其余患者均在停药后自行好转。另2项大剂量乌司他丁(300 000 U～800 000 U)耐受试验结果表明,仅有4例受试者发生可能与乌司他丁有关的轻度纤维蛋白原降低及腹泻,停药后均可自愈[21-22]。

共纳入2项经济学研究,其分析结果并不一致,与对应的阳性药物价格有直接关系。对应的阳性药物主要包括奥曲肽、生长抑素及加贝酯,生产厂家不同是造成价格差异的最大因素,进口及合资药品的价格均明显高于国产药品。乌司他丁的经济性明显优于进口及合资的阳性药物;与国产的阳性药物相比,乌司他丁效果更好,但成本更高。可见,乌司他丁的经济性有待进一步研究。

综上所述,基于当前证据,乌司他丁在预防PEP发生方面具有明显的效果,与其他阳性药物的疗效相当,乌司他丁在预防PEP的有效性方面与剂量有明确的正相关性。乌司他丁的安全性良好,不良反应多为偶发轻型,停药后均可自愈。就目前的价格而言,经济学方面受不同企业产品价格差异影响暂无法确定,经济性有待进一步研究。鉴于本研究所纳入的文献质量和数量有限,希望今后有更多高质量研究进一步验证上述结果。